糖皮质激素在风湿病中合理应用

1、糖皮质激素在风湿病中的合理应用 风湿病的概念 1 风湿病是结缔组织病变及免疫功能异常为主的一类疾病 2 风湿病多属自身免疫病 全身表现皮肤与黏膜关节和肌肉肾脏损害神经系统损害血液系统表现肺部表现心脏表现消化系统表现 风湿病的分类 1 分类疾病 弥漫性风湿病SLE RA PSS SS PM DM MCTD JRA 系统性血管炎 伴脊柱炎的关节炎AS ReA PSA等 骨关节炎原发性 继发性 感染相关的风湿病病毒性关节炎 反应性关节炎V 代谢及内分泌痛风 假痛风 淀粉样变相关风湿病 肿瘤性滑膜肉瘤 滑膜瘤 转移瘤 神经血管性雷诺病 红斑肢痛症 反射性交感神经营养不良 骨及软骨性疾病骨质疏松 骨软化 致密性骨炎 缺血性骨坏死 关节外疾病滑囊炎 筋膜炎 附着点炎 肌腱炎 纤维织炎 其它有关节表现的复发性风湿病 绒毛结节性滑膜炎疾病 风湿病的分类 2 分类疾病 抗风湿病药物 非甾体抗炎药 nonsteroidalanti inflammatorydrugs 糖皮质激素 Glucocorticosteroids 改善病情的抗风湿药 Diseasemodifyanti rheumaticdrugs

2、DMARDs 免疫抑制剂 Immunosuppressiveagents 生物制剂 Biologicagents 临床上使用广泛也存在着使用不当的问题 使用不当 使用过度 使用不足 即在应该使用激素的时候没有使用 以及在应该使用大剂量激素的时候 使用小剂量的激素 即在不应使用激素的病人 不应使用激素的疾病使用激素 带给患者对健康的损害 糖皮质激素临床使用的现状和问题 激素应用中一些似是而非的问题 一位60kg体重需用泼尼松每日0 5mg kg的病人 10mg 每日3次 30mg 每日1次 60mg 隔日1次 泼尼松10mgq d与地塞米松1 5mgq d一样吗 一位需要静脉注射激素的病人 是用地塞米松8mg 还是用甲基泼尼松龙40mg 每月肌注1次得保松 代替每日口服激素 非常方便 病人感觉也很好 这种疗法对吗 肾上腺 组织结构 肾上腺皮质由外向内可分为 球状带 合成盐皮质激素 束状带 合成糖皮质激素 网状带 合成性激素 皮质 肾上腺皮质激素的基本原料为胆固醇 主要来自血液 由于肾上腺皮质各层细胞内存在的酶系不同 因此合成的皮质激素也不相同 糖皮质激素 Glucocorticoids

3、GCs 的临床应用史 1935年E Kendall得到小牛GCs结晶1946年美国默克研究实验室L H Sarett首次合成了可的松 Cortisone 1948年GCs开始用于临床 Addison s病 MayoClinic 1950年Kendall获诺贝尔奖1956年合成的糖皮质激素达7000种之多 肾上腺糖皮质激素分类 按激素来源分类天然合成的肾上腺糖皮质激素氢化可的松 皮质醇 可的松 人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素醋酸可的松 cortisoneacetate 可的松 cortisone 考的松 皮质素 醋酸泼尼松 prednisoneacetate 强的松 泼尼松龙 prednisolone 强的松龙 氢化泼尼松 甲基泼尼松龙 methylprednisolone 甲基强的松龙 甲强龙 曲安西龙 triamcinolone 去炎松 曲安奈德 triamcinoloneacetonide 曲安缩松 地塞米松 dexamethasone 氟美松 倍他米松 betamethasone 帕拉米松 paramethasone 氟西奈德 fluocinoloneacetonide 氟

4、轻松 肤轻松 等与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松 如曲安西龙 倍他米松 地塞米松分别较氢化可的松强2 5 7倍 人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点 与血浆皮质激素结合球蛋白 CBG 结合较少 游离部分多 在血浆和组织中的半衰期较长 作用较持久 生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强 增强了抗炎或免疫抑制作用 减轻了水 钠潴留等不良反应 肾上腺糖皮质激素的生理作用 生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命 影响糖 蛋白质 脂肪 水 电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能 糖皮质激素的药理作用 抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用 EULAR基于循证医学证据对全身使用糖皮质激素治疗风湿病的推荐 循证医学的证据分级 I A随机对照研究的Meta分析I B随机对照研究II A设有对照但未用随机方法分组的研究II B类实验研究III描述性研究 比较 相关性研究 病例 IV来自临床经验 描述性研究或专家委员会报告的意见 患者知情 1 在开始激素治疗前需考虑治疗的不良反应并告知患者 如果需要长期使用激素 应向患者发放 激素治疗卡 注明开始使用的时间 剂量 减量的方法等 证据水平 IV推荐力度 95

5、CI 整体 91 86to96 治疗前建议 92 85to100 信息 88 80to96 糖皮质激素卡 78 67to89 医源性肾上腺皮质功能亢进 向心性肥胖 满月脸 皮肤紫纹 痤疮 多毛 乏力 低血钾 水肿 高血压 糖尿病等 多在停药后可以逐渐地消失或减轻 医源性肾上腺皮质功能不全 连续使用泼尼松 20 30mg d 2周以上 可以导致下丘脑 垂体 肾上腺轴反应迟钝 如果突然停药 则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应 表现为恶心 呕吐 低血糖 低血钠 低血氯 高血钾 心律不齐 低血压等 诱发和加重感染 长期应用糖皮质激素使机体防御机能降低 易诱发感染和使潜在的病灶扩散 常见有金葡菌 霉菌和病毒感染 以及结核病灶的扩散 小剂量激素 泼尼松10 mg d 主要起抗炎作用 不损伤机体抗感染的免疫功能 当泼尼松 15mg d时 可损伤机体抗感染的免疫功能激素剂量愈大 疗程愈长 诱发和加重感染的危险性愈高 诱发和加重溃疡 可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌 抑制胃粘液分泌 因而减弱了胃粘摸的抵抗力 抑制磷脂酶A2 使花生四烯酸减少 从而前列腺素合成降低 但是 在风湿病抗炎镇痛时 每日2片激素的胃

6、肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药 骨质疏松与自发性骨折 骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使用时间有关 儿童和绝经期妇女 即使用小剂量也易引起骨质疏松 只要长期使用糖皮质激素 不论剂量大小 均应常规补充钙盐及维生素D制剂 必要时加用二磷酸盐制剂 无菌性骨坏死 接受大剂量激素治疗者 有很少数的病人可在1月至数年内发生无菌性骨坏死 最多见于股骨头部 其次是髋 肩 膝 腕骨等处 骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞 或不可逆性骨质疏松 或微骨折造成 有髋关节不适的主诉 则有必要作核磁共振检查 以便尽早发现和早期治疗 有学者认为 地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死 对生殖功能的影响 糖皮质激素可引起月经周期紊乱 但对月经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱 激素引起的月经问题一般在停药后可以恢复 对儿童生长发育的影响 多数患自身免疫性疾病的儿童 在使用标准大剂量激素 如每日泼尼松1mg kg体重 治疗后 立即停止长高 对于儿童自身免疫性疾病 需要注意避免过分使用激素 而代之以免疫抑制剂等 以缩短激素疗程 行为与精神异常 有精神异常病史的患者使用糖皮质激素易导致其复发 即使无精神病史者也可

7、因糖皮质激素治疗诱发精神异常 其表现为多方面的 如神经质 情绪异常乃至抑郁 躁狂或精神分裂 糖皮质激素治疗的常见并发症 AnnRheumDis 2002Jan 61 1 32 6 用药剂量和时间 2 据具体疾病 疾病活动度 危险因素和患者对治疗的反应情况确定初始剂量 减量方式和长期使用剂量 给药时间应依疾病和糖皮质激素自然分泌的节律而定 证据水平 I III推荐力度 95 CI 整体 83 70to97 给药方式 92 83to100 给药时间 74 59to89 选择糖皮质激素时参考哪些药物特性 生物半衰期盐皮质激素的作用生物等效性制剂的配方及工艺治疗费用 RheumatologySecrets 2ndeditionBySterlingG West MD FACP FACR 糖皮质激素常用类型的比较 糖皮质激素对HPA轴的抑制 选用哪一种激素 抗炎效力强 作用时间长 但对下丘脑 垂体 肾上腺轴的危害较严重 不适宜于长疗程的用药 只可作为临时性用药 例如抗过敏 我们常给静脉注射地塞米松 而治疗慢性的自身免疫性疾病 如狼疮性肾炎等 应用地塞米松 不论是注射还是口服均不合理 如果病情重 或

8、不能口服 则应该静脉注射甲基泼尼松龙 而不是地塞米松 长效激素 地塞米松 短效激素 可的松 氢化可的松等 虽然对下丘脑 垂体 肾上腺轴的危害较轻 但其抗炎效力弱 作用时间短 也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病 临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗 临床上治疗风湿性疾病主要是选用中效激素 中效激素 泼尼松 甲基泼尼松龙其中泼尼松是前体药 进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性 对于肝功能正常者 可选用泼尼松 而肝功能严重受损害者 则需选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙 对于自身免疫性疾病 如果需要静脉注射激素 则应选用甲基泼尼松龙 自身激素分泌的生理曲线特征 半夜1 2点钟是激素水平的低谷 早上8点钟是激素水平的高峰 如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷 就不会产生次晨8点钟的峰值 每日三次口服中效激素 也会严重扰乱自身激素分泌的规律 长期用药会损害下丘脑 垂体 肾上腺轴 口服中效激素 Tid 如果计划短期使用激素 一般不超过2周 可以每日三次口服泼尼松Qd 如果计划较长时间使用激素 如抗风湿治疗 则尽量不要每日三次口服泼尼松 而应该每日一次 在上午8时左右 即激素生理曲

9、线的峰值时间顿服泼尼松 Qod 将两日剂量的泼尼松合在一起 隔日上午8时一次顿服 对下丘脑 垂体 肾上腺轴的损害更轻 但疗效也相对较差Tid Qd Qod 因此 在疾病的急性期 可以每日3次 然后尽可能改为每日1次 隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初期应用 而是在疾病控制后 作为维持治疗阶段采用 G Delespesse Corticotherapy 血浆17 羟类固醇ug 100ml 正常分泌 外源激素使用后 20151050 8AM 4PM 12Mid day night 8AM 4PM 12Mid 8AM day night 24HourDay ON period 24HourDay OFF period 中效激素 泼尼松 G Delespesse Corticotherapy 长效激素 地塞米松 20151050 8AM 4PM 12Mid day night 8AM 4PM 12Mid 8AM day night 24Hourperiod 24Hourperiod 系统红斑狼疮 小剂量 改善SLE的一般症状 关节炎 皮肤病变等 中等剂量 上述表现更明显且有多系统损伤 大剂量或冲

10、击 甲强龙500 1000mg d 3 5d 多系统严重受累或出现严重的肾炎 脑病 血液系统异常 局部使用 皮肤病损 关节腔注射 糖皮质激素在风湿免疫病中的应用 冲击疗法 过敏性休克 感染性休克 严重哮喘持续状态 器官移植抗排异反应 恶性突眼 重症肌无力 重症风湿性疾病等 冲击疗法是一种有效的选择 它可以快速缓解患者的症状 适应症 冲击治疗 重症狼疮 脑 肺 肾 血液系统受累 皮肌炎 重症肌炎 间质肺炎 韦格纳肉芽肿等系统性血管炎有重要脏器受累的其他风湿病 冲击治疗的优点 可使临床治疗快速起效成功用于治疗对常规激素无反应的患者患者耐受性副作用少使口服维持治疗的激素用量减少并能快速减撤药 甲强龙冲击治疗的给药方式 给药的各种方式 1g甲强龙连续三天静脉给药 1g甲强龙连续三次静脉隔日给 1g甲强龙每月一次静脉给药 连续3至6个月 1g稀释于100 250cc生理盐水 缓慢给药 至少30 严密观察 注意心血管系统症状 冲击治疗的作用机制 1 受体介导的非基因作用 GC与GR结合除形成GC GR复合物以外 还可能启动一系列胞内信号转导过程 2 除了cGR以外 细胞膜上还可能同样存在GC的特异

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