娠合并甲状腺疾病诊治指南解读

1、妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南南昌大学第二附属医院妇产科傅芬 内分泌学分会和围产医学分会合作 遵循 立足国情 循证为本 求新求实 资源共享 的原则 以ATA2011年的 妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理指南 为蓝本 加入我国学者的研究内容 结合我国临床工作和妇幼保健工作的实际情况编撰本指南 编撰原则 指南推荐级别介绍 妊娠期母体甲状腺激素产生和代谢的变化 血清甲状腺素结合球蛋白 TBG 增加血清绒毛膜促性腺激素 hCG 增加胎盘 型 型脱碘酶活性增加肾脏对碘清除率增加 TBG对妊娠期甲状腺激素水平的影响 TBG在排卵后第20天开始升高 20 24周达高峰 维持到产后数周TBG水平是非妊娠时的1 5 2倍血清TT4和TT3增加血清TT4水平是非妊娠时的1 5 2倍 MandelSJ etal Thyroid 2005 15 44 53 hCG对妊娠期甲状腺激素水平的影响 HaradaA etal JClinEndocrirolMetab 1979 48 5 793 797 妊娠期妇女甲状腺功能指标的生理改变 血清TSH水平的正常范围根据妊娠各期特别是妊娠早期确定 MandelSJ etal

2、Thyroid 2005 15 44 53 妊娠期甲状腺功能评估各指标的改变 无碘缺乏或自身免疫性甲状腺疾病 一 妊娠期临床甲减 临床甲状腺功能减退的定义 甲状腺功能减退症 hypothyroidism 简称甲减 是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织利用不足导致的全身代谢减低综合征 妊娠期临床甲减的诊断标准 中国指南推荐的参考值 1 李佳 等 中华内分泌代谢杂志 2008 24 605 6082 罗军 等 中华围产医学杂志待发表 3 YanY etal ClinicalEndocrinology 2011 74 2 262 269 血清TSH在诊断中的应用 妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群30 50 正常人TSH参考范围0 5 5 0mIU L部分学者提出2 5mIU L作为妊娠早期TSH正常范围的上限本指南没有推荐2 5mIU L作为妊娠早期TSH正常范围的上限 而是采用妊娠期特异血清TSH参考范围 1 MandelSJ etal Thyroid 2005 15 44 532 HollowellJG etal Thyroid 2005 15 72 763 JClinEndoc

3、rinMetab 2007 妊娠期采用特异诊断标准诊断临床甲减发生率高于未采用妊娠特异诊断标准 流行病学调查研究 共纳入4800例妊娠处于前20周妇女进行研究 美国妊娠期临床甲减的患病率是0 3 0 5 国内报告的患病率是1 0 ShanZY etal EurJClinInvest 2009 39 37 42 推荐2 3 妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育增加早产 流产 低体重儿 死胎和妊娠高血压的危险证据肯定 必须给予治疗指南指出 临床甲减对妊娠结局的危害肯定 推荐级别 A Abalovich等人研究表明 妊娠期临床甲减发生流产的风险增加60 Leung等报告其发生妊娠期高血压的风险增加22 Allen等则发现临床甲减孕妇发生死胎的风险升高妊娠期临床甲减对胎儿神经智力发育也可能有不良影响妊娠期临床甲减增加妊娠不良结局的发生风险 妊娠不良结局包括早产 低体重儿 流产 妊娠期临床甲减组儿童智力发育显著减低 纳入62例甲减妊娠期妇女 其中48例未经治疗 与相匹配的124例对照组 对儿童智力的评估采用瑞文儿童智力量表 III评估 HaddowJE etal NEnglJMed 1999 3

4、41 549 555 妊娠期临床甲减必须接受治疗 指南推荐 妊娠期临床甲减必须接受治疗 妊娠期临床甲减接受治疗后对儿童智力发育无影响 HaddowJE etal NEnglJMed 1999 341 549 555 当妊娠期临床甲减接受有效治疗后 目前没有证据表明会发生妊娠不良结局和危害胎儿智力发育 因此 她们的胎儿也不需要任何额外的监测措施 二 妊娠亚临床甲减 妊娠期亚临床甲减的诊断标准 妊娠期采用特异诊断标准诊断亚临床甲减发生率高于未采用妊娠特异诊断标准 流行病学调查研究 共纳入4800例妊娠处于前20周妇女进行研究 ShanZY etal EurJClinInvest 2009 39 37 42 亚临床甲减增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险 未经治疗的妊娠期亚临床甲减妇女不良妊娠结局风险显著增加 回顾性研究 共纳入25 756例进行过甲状腺筛查和经历过分娩的妇女 其中404例 2 3 为亚临床甲减 CaseyBM etal ObstetGynecol 2005 105 2 239 245 TSH水平增加的孕妇流产风险显著增高 Cohort研究 共纳入2497例妇女 Be

5、nhadiN etal EurJEndocrinol 2009 160 985 991 妊娠期亚临床甲减显著增加流产发生率 国内研究 共纳入756例孕早期妇女 WangS etal JEndocrinolInvest 2012 35 322 325 亚临床甲减妇女后代智力和运动发育评分显著减低 在中国 回顾性调查 对1268例妊娠16 20周妇女筛查 其中亚临床甲减妇女18例 对其后代的智力和运动发育采用贝利量表 BayleyScale 进行研究 LiY etal ClinEndocrinol Oxf 2010 72 6 825 829 TSH 3 93mIU L组后代的智力和精神运动评分显著降低 薛海波 等 中华内分泌代谢杂志 2010 26 11 916 920 本研究结果提示 孕妇TSH异常的切点值应当为妊娠特异参考值范围的上限3 93mIU L 而不应当是2 5mIU L TSH水平升高显著增加亚临床甲减妇女后代智力和精神运动发育减低的风险 薛海波 等 中华内分泌代谢杂志 2010 26 11 916 920 前瞻性研究 对妊娠8周左右的1761名妇女进行筛查 其中亚临床甲减3

6、8例 TSHI 2 5mlU L 对研究对象的后代在20 30月龄时进行智力和运动发育指数测评 二 妊娠亚临床甲减的治疗 妊娠期临床甲减的治疗目标 妊娠期临床甲减推荐选择L T4治疗 妊娠期亚临床甲减伴TPOAb阳性者推荐给予L T4治疗 一项RCT研究表明对于妊娠9周亚临床甲减伴TPOAb阳性妇女给予L T4干预 会减少不良妊娠结局另一项RCT研究表明对于甲状腺功能正常 定义TSH 4 2mIU L 伴TPOAb阳性的孕妇 在妊娠T1期给予L T4干预 早产和流产减少 妊娠期临床甲减L T4的完全替代剂量 妊娠期临床甲减L T4的用药剂量和方法 L T4的起始剂量 50 100 g d 根据患者的耐受程度增加剂量 尽快达标对于严重临床甲减的患者 在开始治疗的数天内给予两倍替代剂量 使甲状腺外的T4池尽快恢复正常合并心脏疾病者需要缓慢增加剂量 妊娠期亚临床甲减的治疗与临床甲减相同 妊娠期亚临床甲减L T4的用药剂量 L T4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择 根据TSH的治疗目标调整L T4剂量 母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4 6周 母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4

7、 6周 以后逐渐升高 直至妊娠20周达到稳定状态 持续保持至分娩 AlexanderEK etal NEnglJMed 2004 351 241 249 正在治疗中的甲减妇女 妊娠后L T4的剂量需要增加 大约增加30 50 特殊人群需要增加更多L T4剂量 各组人群L T4剂量累积增加的比例 与基线相比 LohJA etal Thyroid 2009 19 269 275 由于甲状腺切除和131碘消融术引起的临床甲减可能需要增加更多剂量 孕晚期 甲减妇女一旦怀孕立即增加L T4剂量可显著有效降低孕早期TSH水平 YassaL etal JClinEndocrinolMetab 2010 95 3234 3241 甲减合并妊娠后应立即增加L T4剂量 美国波士顿的一项RCT研究提示 最简单的方法是 每周立即额外增加2天的剂量 即较妊娠前增加29 这种方法能够尽快有效地防止T1期发生低甲状腺素血症 临床甲减妇女在什么条件下可以怀孕 临床甲减妇女计划怀孕 需要通过L T4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常具体治疗的目标是 血清TSH 2 5mIU L 更理想的目标是达到TSH 1 5mIU

8、 L 妊娠前TSH水平影响孕早期L T4剂量的增加 研究结果显示 甲减妇女计划妊娠时 血清TSH正常范围不应超过1 2mIU L 回顾性研究 纳入53例妊娠前已经开始服用L T4的妇女进行研究 AbalovichM etal Thyroid 2010 20 1175 1178 妊娠期临床甲减的监测 推荐级别 B 妊娠前半期血清TSH水平监测 1次 4周优于1次 6周 YassaL etal JClinEndocrinolMetab 2010 95 3234 3241 临床甲减孕妇产后L T4剂量应降至孕前水平 妊娠期临床甲减对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致产后6周母体血清TSH水平应下降至妊娠前水平 增加的L T4剂量也应当相应减少 三 妊娠低甲状腺素血症 妊娠期单纯低甲状腺素血症定义 推荐4 1 血清FT4水平低于妊娠期特异参考值的第10个 P10 或者第5个百分位点 P5 血清TSH正常 妊娠期特异参考值的2 5th 97 5th 可以诊断为低甲状腺素血症单纯性低甲状腺激素血症是指甲状腺自身抗体阴性 推荐级别 B 中国指南推荐的参考值 1 李佳 等 中华内分泌代谢杂志 2

9、008 24 605 6082 罗军 等 中华围产医学杂志待发表 3 YanY etal ClinicalEndocrinology 2011 74 2 262 269 中国妊娠妇女FT4参考值的5th和10th切点值 1 李佳 等 中华内分泌代谢杂志 2008 24 605 6082 罗军 等 中华围产医学杂志待发表 3 YanY etal ClinicalEndocrinology 2011 74 2 262 269 妊娠期单纯低甲状腺素血症发生率高 研究结果显示 妊娠期单纯低甲状腺素血症发生率达25 4 大多发生在孕中期 MoletiM etal EurJEndocrinol 2009 160 4 611 617 对220例妊娠妇女连续测定FT4和TSH 妊娠期采用特异诊断标准诊断低T4血症发生率高于未采用妊娠特异诊断标准 流行病学调查研究 共纳入4800例妊娠处于前20周妇女进行研究 ShanZY etal EurJClinInvest 2009 39 37 42 四 妊娠甲状腺抗体阳性 推荐条款 ThangaratinamS etal Associationbetweenthyroidautoantibodiesandmiscarriageandpretermbirth meta analysisofevidence英国伦敦女王玛丽大学 健康科学中心 甲状腺自身抗体与流产 早产 荟萃分析 原始资料 抗体与流产 31项研究 19项队列研究 12项病例对照 N 12 126 抗体与早产 5项研究 N 12 566 妊娠甲状腺抗体阳性 BMJ 2011 342 d2616 甲状腺自身抗体与流产 早产 荟萃分析 抗体与流产 28 31项研究显示 抗体与流产相关 抗体阳性组 流产的发生率3倍增高 OR值为3 90抗体与早产 抗体阳性组 早产2倍升高 OR值2 07 补充L T4使流产减少52 2项研究 使早产减少69 1项研究 ThangaratinamS BMJ2011 342 d2616 妊娠甲状腺抗体阳性 TaoFB JCEM 2011 96 3234 3241 妊娠亚甲减 低T4血症 出生缺陷 免费孕前优生健康检查项目 温家宝总理在2012年 政府工作报告 中指出 将免费孕前优生健康检查试点范围扩大至60 的县 市 区 检查项目 15项

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