淋巴瘤的规范治疗-2008年NCCN淋巴瘤治疗指南(第二版)

1、淋巴瘤的规范治疗 2008年NCCN淋巴瘤治疗指南 第二版,NHL 诊断,体格检查 淋巴结肿大 活检 必须有足够的组织 切除活检 (最佳) 多点针吸活检也可以接受 不宜进行细针穿刺 适当的免疫表型 石蜡切片的免疫组化 流式细胞学检测细胞表面标志 适当时细胞遗传学/FISH检测遗传学异常,FISH =荧光原位杂交 National Comprehensive Cancer Network. Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006.,诊断性活检,初次诊断时，推荐进行切除或切取活检 细针穿刺 (FNA) 有助于确立淋巴瘤或癌症的诊断 排除混合淋巴瘤 提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估 FNA或空针活检对诊断复发一般是足够的,临床可疑的淋巴结,活检,形态学联合免疫组化 必要时, 分子遗传学诊断， 细胞遗传学/FISH,评估可疑的淋巴结,癌症 v. 淋巴瘤,FNA 联合流式细胞学,可疑的淋巴瘤,癌症,CLL,可疑的淋巴瘤， 阴性或 诊断不明的,寻找原发灶,诊断,分期与治疗,FISH,治疗,基因表达谱可以鉴别肿瘤亚型,Staudt LM. N E

2、ngl J Med. 2003;348:1777-1785.,患者 活检,mRNA,荧光 cDNA,DNA 微点阵,扫描的 微点阵,bcl6,IRF-4,分层聚类 根据RNA表达模式对肿瘤进行分类,基因表达谱的分析方法,高,基因表达 水平,低,A. 非监督的模式识别,B. 监督模式识别,分层 聚类,基因,肿瘤活检标本,肿瘤活检标本,生存增加,基因 A,基因 B,肿瘤活检标本,Staudt LM. N Engl J Med. 2003;348:1777-1785.,监督聚类 鉴别与特别参数(如，治愈与非治愈)高度相关的RNA表达,975 个基因,617 个样本,将来的诊断?,免疫表型是现代诊断的关键,免疫组化 CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1 (细胞周期蛋白D1) CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56 MIB1、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER 流式细胞学 CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7 CD3、CD4、CD8、CD56 ZA

3、P70、CD38、CD30,诊断方法,方法,发现,常规组织学研究,形态学分类,免疫过氧化酶染色,谱系，根据蛋白表达确定亚型,流式细胞学,谱系，对细胞表面蛋白的主要评估,分子生物学方法 (Southern blotting、PCR),根据免疫受体基因和染色体重排确定克隆性,细胞遗传学、FISH、比较基因杂交(CGH),包括易位在内的染色体异常,NHL分期,胸、腹部和盆腔CT 对某些患者进行PET检查 骨髓活检 对Burkitts 淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和HIV相关的淋巴瘤及某些弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行脑脊液检查 LDH (乳酸脱氢酶),功能成像用于诊断,反映肿瘤生物学特征的成像 PET (FDG或其它放射性药物) 67镓 MRI/MR波谱 (1H、32P),Ann Arbor 分期系统,I期,累及单一淋巴结区或单一淋巴外器官或部位,II期,累及横隔同侧2个或更多的淋巴结区或1个淋巴外器官或部位局部受累,III期,累及横隔两侧多个淋巴结区伴或不伴有1个淋巴外器官或部位局部受累,IV期,弥漫累及1个淋巴外器官或部位，伴或不伴有淋巴受累,修饰字,E (淋巴外扩散) X (肿块 10 cm)

4、,Lister TA et al. J Clin Oncol. 1989;7:1630-1636.,分类系统,Kiel 分类 根据与正常细胞的关系 国际工作分类 (IWF) 1982年提出 根据预后和形态学 修订的欧美淋巴瘤分类 (REAL) 1994 年提出 根据细胞起源、形态学、免疫表型、遗传特征和临床特征 世界卫生组织 (WHO) 1999提出 在 REA基础上更新,Fisher RI. Semin Oncol. 2003;30(2 suppl 4):3-9. Evans LS, Hancock BW. Lancet. 2003;362:139-146.,主要NHL亚型的地域变化,弥漫性大B细胞淋巴瘤,DLBCL：诊断和预后,诊断 必查项目： 至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊，则需重新活检。 仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下，FNA结合形态学和 流式细胞学检查可以为诊断提供足够的信息。 确诊的免疫表型指标 石蜡切片免疫组化：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD5、CD10、bcl-2、bc

5、l-6、MIB1(Ki-67)、 MUM1 或 流式细胞学分析的细胞表面标志：kappa/lambda、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20 某些情况下有助于诊断的项目 进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型 石蜡切片：细胞周期蛋白D1、kappa/lambda、CD138 分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc重排 细胞遗传学或FISH检测t(14;18)、t(3;v)、t(8;14),BCEL-1,诊断 必查项目 体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyers环，以及肝脏和脾脏大小 体力状态 B症状 全血细胞计数 (CBC)，白细胞分类，血小板计数 LDH 全套代谢指标检查 尿酸 胸部X线，正侧位片 胸部/腹部/盆腔CT 一侧或两侧骨髓活检(1-2厘米)骨髓涂片 计算国际预后指数 (IPI) 测定射血分数：MUGA扫描(多时闸心室造影检查) 或超声心动图 -2微球蛋白 (2B类) 乙型肝炎相关检测,在某些情况下有助于诊断的检查 PET扫描 (首选)，在无法做PET时，用67镓加倍剂量延迟显像扫描 (二维和SPECT) 代替 颈部CT

6、头颅CT或MRI 讨论生育问题和精子储存 HIV 腰椎穿刺，如大细胞淋巴瘤累及副鼻窦、睾丸、脑膜旁、眶周、中枢神经系统、脊柱旁、骨髓，或HIV淋巴瘤,BCEL-1,国际预后指数 (IPI),因素,不良指标,年龄,60岁,体力状态评分,2,LDH,正常,结外受累部位,2,分期,III-IV,危险度分组,存在的危险 因素的数目,5年DFS (%),5年 OS (%),低,0-1,70,73,低/中,2,50,51,高/中,3,49,43,高,4-5,40,26,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994.,因素,不良指标,体力状态评分,2,LDH,正常,分期,III-IV,危险度分组,存在的危险 因素的数目,5年OS 年龄60 (%),5年OS 年龄60 (%),低,0,56,83,低/中,1,44,69,高/中,2,37,46,高,3,21,32,经年龄校正的,经年龄校正的IPI (mIPI) (年龄 70 y),组成部分 年龄 70

7、KPS 正常值上限 结外受累部位 1 III / IV期,Advani, R. et. al, ASH 2006,FFS: OS:,低危 vs 低中危 p=0.007* p=0.048*,高中危 vs 高危p=0.006* p=0.010*,IPI 与m-IPI：3 年总体生存,标准IPI,经校正的-IPI,L,H,HI,LI,L,LI,HI,H,I、II期,存在的不良危险因素： LDH升高 II期 年龄60岁 体力状态评分2,非巨块型 (10 cm),RCHOP 68周期+局部放疗(受累淋巴区3040 Gy) (1类),见放疗前评估(BCEL-3),分期,诱导治疗,BCEL-2,巨块型 (10 cm),RCHOP 68周期 局部放疗 (3036 Gy受累淋巴区)（放疗2B类） 或 RCHOP3周期+ 局部放疗 (3036 Gy),不存在 不良危险因素,RCHOP3周期+ 局部放疗 (3036 Gy) 或 如有放疗禁忌，则予RCHOP 68周期,注意预防 肿瘤溶解综合征,利妥昔单抗治疗早期DLBCL,一些人提问 (合理的)：R-CHOP治疗早期疾病的数据是什么 短程R-CHOP+IFR

8、T (受累区域放射治疗) 的SWOG 0014初步研究 根据晚期疾病的结果，已达成共识，在CHOP中加用利妥昔单抗是对已公布数据的合理延伸,CHOP联合放疗治疗早期DLBCL,Glick J et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1995:391. Miller TP et al. N Engl J Med. 1998;339:21-26. Horning S et al. Blood. 2001;98:724a. Abstract 3023. Fillet G et al. Blood. 2002;100:92a. Abstract.,ECOG 试验 (Glick J 等；Horning S 等),I期巨块型和II期 CHOP (6-8个周期) 达完全缓解的患者，接受放射治疗(RT) vs CHOP治疗 10年时， CHOP-RT组的 DFS (无病生存) 和TTP (至进展时间) 更佳，但两治疗组的疾病特异性生存率均为 81%,SWOG 试验 (Miller TP等),I 和II期，非巨块型 CHOP (3 个周期) + RT vs CHOP (8 个周期)

9、 9年时， CHOP-RT组的 DFS and TTP更佳 ，且毒性更低，但OS (总体生存) 相似,GELA 试验 (Fillet G等),老年，IPI = 0 CHOP (4 个周期) + RT vs CHOP CR、5年EFS或5年OS均无改善,SWOG 0014：R-CHOP-RT 治疗组织学呈侵袭性的局限性病变,经分期校正的IPI 年龄60岁 分期：非巨块型 II、II E LDH正常 体力状态评分2,与 IPI的区别 无 CS I/II与III/IV 无 无 结外受累部位2被删除,SWOG 8736：根据分期校正IPI统计的总生存,0,3,6,9,12,登记后年数,0,3,6,9,12,0 危险因素,1 或更多危险因素,N,121,280,死亡,14,117,5,-,年的,估计值,94%,71%,0,1,N,121,280,14,117,5,-,94%,71%,20,40,60,80,100,20,40,60,80,100,百分率,0,无进展生存 SWOG-0014,登记后年数,风险例数 复发或死亡 2年估计值 S0014 62 6 94%,SWOG 0014：组织学呈侵袭性的局限性病变：与历史资料比较,SWOG 0014：组织学呈侵袭性的局限性病变 结论,CHOP (3) + 放疗中加入利妥昔单抗 改善最初2年的预后 降低复发 降低死亡 不增加毒性 值得进一步研究,I、II期： 放疗前评估， 复查所有阳性结果。如果PET/镓扫描 阳性，再次活检,完全缓解或Cru (未证实的CR),部分缓解,未缓解 或 疾病进展,完成既定疗程,完成高剂量放疗 (4045 Gy) 或 自体干细胞移植 或 临床试验 (可包括异基因 干细胞移植),见复发后进一步治疗(BCEL-5) 或 对不适宜化疗的患者进行放疗,放疗前评估,后续治疗,BCEL-3,DLBCL：晚期,III、IV

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