抗肿瘤药介绍

1、抗肿瘤药,Antineoplastic agents,2,Neoplasms Neoplasia (new growth in Greek) is the abnormal proliferation of cells, resulting in a structure known as a neoplasm. Tumor A tumor or tumour is the name for a swelling or lesion formed by an abnormal growth of cells (termed neoplastic). A tumor can be benign, pre-malignant or malignant, whereas cancer is by definition malignant.,几个术语,3,Cancer,Cancer Cancer (medical term: malignant neoplasm) is a class of diseases in which a group of cells display uncontrol

2、led growth (division beyond the normal limits), invasion (intrusion on and destruction of adjacent tissues), and sometimes metastasis (spread to other locations in the body via lymph or blood).,4,Cancer,Cancer, which may arise from any type of cell and in any body tissue, is not a single disease but a large number of diseases classified according to the tissue and type of cell of origin.,5,Cancer,癌症(Cancer) 是恶性肿瘤 严重威胁人类的生命 死亡率位居第二位 仅次于心脑血管疾病,6,7,8,肿瘤的治疗方法,手术疗法(Surgery ) 放射疗法(Radiation therapy )

3、化学疗法(Chemotherapy) 靶向疗法(Targeted therapy) 免疫疗法(Immunotherapy) 荷尔蒙疗法(Hormonal therapy),9,化学疗法 Chemotherapy,通常是指使用细胞毒性药物治疗肿瘤的方法 化学治疗药通过不同途径干扰细胞的分裂 DNA合成 新染色体分离 药物通常对肿瘤细胞没有选择性，除了肿瘤细胞外，快速增生的细胞也受抑制,10,靶向疗法 Targeted therapy,兴起于上世纪90年代末 靶向药物疗法 以癌细胞中变异的、过表达的或关键的酶为靶点 单克隆抗体疗法 抗体特异性地与肿瘤细胞表面蛋白结合 自引导装置(homing devices) 放射性核素与短肽链接，短肽特意性与癌细胞表面的受体结合,11,抗肿瘤药物的简介,始自四十年代氮芥 现化学治疗已经有很大进展 联合化疗和综合化疗的阶段 治愈病人 明显地延长病人的生命,12,基础研究推动药物的发展,对肿瘤特性的研究进展 分子生物学、细胞生物学的研究 为药物提供了新的方向和新的作用靶点 细胞增殖动力学的研究 细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理

4、的治疗方案提供了依据,13,抗肿瘤药物的作用模式,生物烷化剂 抗代谢 抗有丝分裂 与微管蛋白结合，抑制有丝分裂 拓扑异构酶II抑制剂 阻断DNA、RNA的卷曲，抑制了DNA复制。 产生自由基,14,抗肿瘤药物的分类按作用和来源,烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物,第一节 生物烷化剂,Bioalkylating agents,16,定义,在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物 进而与生物大分子中含有丰富电子的基团 （如DNA、RNA或某些重要的酶类） （如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等） 发生共价结合，使其丧失活性,17,毒副反应,属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 产生严重的副反应 恶心 呕吐 骨髓抑制 脱发等,18,生物烷化剂的分类,氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酰酯及多元醇类 金属铂类配合物,19,盐酸氮芥,Chlormethine hydrochloride N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐,20,发现,芥子气军用毒气 一次世界大战时

5、使用的烷化剂毒气 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 毒性大无法药用,21,氮芥类的结构特点,烷基化部分 (-氯乙氨基) 载体部分 (本品为甲基) 改善药物在体内的吸收、分布等动力学性质 脂肪氮芥 芳香氮芥,22,脂肪氮芥烷基化历程,载体部分为脂肪烃 N原子碱性强 -氯离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子 烷基化亲核中心 双分子亲核取代(SN2)反应,23,脂肪氮芥,烷基化是双分子亲核取代反应(SN2) 反应速率与烷化剂和亲核中心的浓度成正比 强烷化剂 光谱抗肿瘤药物 毒性强，选择性差,24,作用机理,25,盐酸氮芥的理化性质,水溶液不稳定 水解失活 pH值35 稳定 注射液必须调pH值,26,缺点,只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差 毒性大 特别是对造血器官,27,芳香氮芥的烷基化历程,载体部分为芳香烃 N原子碱性减弱 烷基化历程为 单分子亲和取代(SN1)反应 反应速率仅与烷化剂的浓度成正比,28,芳香氮芥,构效关系研究表明 羧基和苯环之间碳原子数为3最好。苯丁酸、苯丙氨酸为载体 苯丁酸氮芥 美法仑 (溶肉瘤素),29,环磷酰胺,通用名：环磷酰胺 Cyclo

6、phosphamide 商品名：癌得星 (endoxan，cytoxan) P-N，N-双-(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物,30,结构特点,环磷酰胺在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯环,31,发现前药设计,设计思路： 肿瘤细胞中，磷酰胺酶活性高于正常细胞 含磷酰氨基的前体药物 在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 希望增加选择性,32,发现,吸电子磷酰基使氮原子上的电子云密度降低 氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力 使毒性降低 体外对肿瘤细胞无效 代谢活化部位在肝脏,33,代谢过程,34,对肿瘤细胞的选择性,在正常组织中 进行酶催化反应生成无毒化合物 肿瘤组织 缺乏正常组织所具有的酶,35,稳定性,水溶液（2%）在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用 加热时更易分解,36,抗瘤谱,光谱抗肿瘤 主要用于恶性淋巴瘤 急性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 肺癌 神经母细胞瘤 毒性比其他氮芥类药物小 有膀胱毒性 (丙烯醛代谢物),37,合成,38,同类药物,异环磷酰胺 (ifosfamide) 曲磷胺,39,乙撑亚

7、胺类 赛替派,Thiotepa 设计思路 含有活性乙撑亚胺集团 同时N原子上用吸电子集团取代以降低反应活性,40,作用特点,硫代磷酰基脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，只能静脉注射给药 在肝中经P450酶系代谢成替派发挥作用 膀胱癌的首选药物 卵巢、乳腺和消化道癌症,替派,赛替派,41,亚硝基脲类 卡莫斯汀,Carmustine 又名 卡氮芥 1,3-双(-氯乙基)-1-亚硝基脲,42,结构特点,Carmustine 属于亚硝基脲类抗瘤药物 具有-氯乙基亚硝基脲结构 受亚硝基的影响，与之相连的酰脲结构C-N键不稳定，易发生水解，烷基化亲核中心,43,作用特点,-氯乙基的脂溶性大，易通过血脑屏障 适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤 毒副作用 迟发性和累积性骨髓抑制,44,甲磺酸酯类 白消安,Busulfan 马利兰 myleram 1,4-丁二醇二甲磺酸酯,45,结构特点,两个甲磺酰酯 受磺酰基影响，C-O键变得活泼，烷基化试剂 甲磺酰基易离去，生成C+离子 18个次甲基的二甲磺酰酯都有抗肿瘤活性 4个次甲基的白消安活性最强,46,作用特点,白消安口服吸收良好，吸收后

8、迅速分布到各组织中去 白消安临床上主要用于治疗慢性粒细胞白血病 不良反应为消化道反应及骨髓抑制,47,金属络合物 顺铂,Cisplatin (Z)-二氨二氯铂,48,结构特点,平面四边形结构 顺式结构,49,发现,顺铂首先在1845年由M.Peyrone合成，故也称Peyrone盐 阿尔弗雷德维尔纳在1893年研究了顺铂的结构,50,发现,20世纪60年代，Rosenberg等人偶然发现用铂电极电解时，产生的溶液对大肠杆菌的二分裂具有抑制作用。实验证明是生成铂化合物的缘故。进一步研究表明，在铂的一系列配合物中，顺铂的抑制作用最强，从而首次报道了顺铂所具有的广谱的抗癌活性。,51,偶然的发现,物理学家Rosenberg，观测细胞有丝分裂是联想到了磁力线，在培养液中插入铂电极，抑制大肠杆菌的分裂，误以为是电磁作用的结果，实际是pt电极产生了顺铂。错误的联想导致了重大的发现,52,发现,美国食品药品监督管理局于1978年批准了顺铂的临床应用，此时，很多对它的作用机理的光谱学和物理化学研究也在如火如荼地进行。 顺铂的研发，带动了金属配合物在医学领域的发展，对于癌症治疗具有革命性的意义。,53,

9、顺铂vs反铂,顺铂具有抗肿瘤活性而反铂无抗肿瘤活性 顺铂具有极性反铂无极性，理化性质不同于顺铂 顺铂加热到170度，可转变为反式异构体,54,作用机理,顺铂进入体内后，一个氯缓慢被水分子取代，形成PtCl(H2O)(NH3)2+，其中的水分子很容易脱离，从而铂与DNA碱基一个位点发生配位。然后另一个氯脱离，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡。,55,作用机理,56,临床作用,用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 有协同作用 与甲氨蝶呤、环磷酰胺等 无交叉耐药性，并有免疫抑制作用,57,缺点,水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短 有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性， 长期使用产生耐药性 临床一般多用紫杉醇联合顺铂方案治疗对顺铂产生抗性的病人，其机理目前尚不明确。,58,研究方向,寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制 用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（）络合，合成一系列铂的配合物,59,卡铂,Carboplatin 碳铂 生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与Cisplatin类似 但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低 但仍需静脉注射给药,60,铂类金属络合物的构效关系,61,小结,重点药物 环磷酰胺 顺铂 重点内容 生物烷化剂的结构类型和作用机制,第二节 抗代谢药,Antimetabolic agents,63,抗代谢药物的定义,抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径 抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物,64,抗代谢药物的简介,在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 40%左右 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性,65,临床应用,抗瘤谱较窄 相对于烷化剂 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效 作用点各异，交叉耐药性相对较少,66,结构特点,结构与代谢物很相似 将代谢物的结构作细微的改变而得 利用生物电子等排原理 以F或

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