诊断试验的统计学考虑--李卫资料

1、国家心血管病中心医学统计部主任、国家心血管病中心医学统计部主任、 中国医学科学院阜外心血管病医院研中国医学科学院阜外心血管病医院研 究员、博士生导师，香港中文大学客究员、博士生导师，香港中文大学客 座教授，国家食品药品监督管理总局座教授，国家食品药品监督管理总局 (CFDA)(CFDA)药物药物/ /医疗器械临床试验审评医疗器械临床试验审评 专家专家, ,中国临床试验统计学组及数据中国临床试验统计学组及数据 管理学组成员、在临床研究设计及评管理学组成员、在临床研究设计及评 价方面具有丰富的经验价方面具有丰富的经验 李卫研究员、博士生导师 诊断试验设计与评价中的诊断试验设计与评价中的 统计学考虑统计学考虑 李卫李卫 国家心血管病中心国家心血管病中心 医学统计部医学统计部 3 医疗器械医疗器械 IVD 体外诊断体外诊断 器械器械 体内诊断体内诊断 器械器械 监测器械监测器械 诊断试验诊断试验 “体内”诊断器械“体内”诊断器械 (人体内做诊断人体内做诊断) 植入性血糖仪植入性血糖仪 骨密度测量仪骨密度测量仪 体内摄影机（间接喉镜）体内摄影机（间接喉镜） X光机光机 超声仪超声仪 核磁设备核磁

2、设备 无创肝脏硬度测量仪无创肝脏硬度测量仪 体外诊断“器械”体外诊断“器械” (人体外做诊断人体外做诊断) 监测器械监测器械 (也属于诊断器械也属于诊断器械) 床旁监护仪床旁监护仪 (血压、呼吸血压、呼吸) 婴儿监测仪婴儿监测仪 连续血糖监测仪连续血糖监测仪 体外诊断试剂体外诊断试剂 (IVD) （实验室样品上进行诊断）（实验室样品上进行诊断） 胆固醇胆固醇 BNP Glucose HPV 诊断试验设计中的 统计学考虑 - - 金标准的选择金标准的选择 - - 研究人群的选择研究人群的选择 - - 诊断准确性的评价指标（定性诊断准确性的评价指标（定性/ /定量）定量） - - 诊断准确性的评价方法诊断准确性的评价方法 （统计方法的误用）（统计方法的误用） - - 偏倚的控制措施（随机、盲法）偏倚的控制措施（随机、盲法） - - 试验例数（样本量）试验例数（样本量） 9 金标准的选择金标准的选择 （标准诊断方法）（标准诊断方法） 目前公认的最可靠、最准确、最好的诊断目前公认的最可靠、最准确、最好的诊断 方法方法 临床上常用的金标准有组织病理学检查临床上常用的金标准有组织病理学检查 （活检

3、、尸检）、手术发现、影像诊断（活检、尸检）、手术发现、影像诊断 （CT、核磁共振、彩色、核磁共振、彩色B超）、病原体的超）、病原体的 分离培养以及长期随访所得的结论分离培养以及长期随访所得的结论 金标准一般是特异性诊断方法，可以正确金标准一般是特异性诊断方法，可以正确 区分“有病”和“无病”区分“有病”和“无病” 10 新诊断产品新诊断产品 与诊断与诊断该疾病的金标准该疾病的金标准 （Gold Standard） 进行进行盲法同步盲法同步比较！比较！ 11 “已有同类产品上市”的“已有同类产品上市”的 诊断产品诊断产品 可采用与已批准上市产品作为对比产品可采用与已批准上市产品作为对比产品 选择目前临床普遍认为质量较好的产品选择目前临床普遍认为质量较好的产品 最好：对比产品曾做过与最好：对比产品曾做过与金标准对比金标准对比的临的临 床试验（一次传递）床试验（一次传递） 0%5%10%15%20%25%30% 诊断诊断的的退化退化 “安慰剂”安慰剂” 方法方法 1 方法方法 2 方法方法 3 诊断的水平诊断的水平 方法方法 4 13 金标准不适用金标准不适用/ /不存在不存在 可以构造可以

4、构造 专家组制定一套临床标准作为指定的参照标准专家组制定一套临床标准作为指定的参照标准 虽然这种方法刚开始可能会更费时，但是，可以虽然这种方法刚开始可能会更费时，但是，可以 轻松地计算出灵敏度和特异度的估计值。建议：轻松地计算出灵敏度和特异度的估计值。建议： 标签上清楚地描述指定的参照标准标签上清楚地描述指定的参照标准 新参照标准新参照标准不得不得依赖于新的诊断器械的分依赖于新的诊断器械的分 析结果析结果 构建参照标准之前构建参照标准之前 咨询咨询CFDA和统计分析人员！和统计分析人员！ 14 金标准不存在，且无法构造金标准不存在，且无法构造 （定性指标）定性指标） 与非金标准比较与非金标准比较 不能用不能用灵敏度和特异度描述比较的结果灵敏度和特异度描述比较的结果 （无法知道真正的患病者）（无法知道真正的患病者） 评价指标：计算测量的一致性评价指标：计算测量的一致性 - 阳性一致性百分比阳性一致性百分比 - 阴性一致性百分比阴性一致性百分比 - 总一致性百分比总一致性百分比 - 95%可信区间（一致性百分比）可信区间（一致性百分比） 估计阳性一致百分比和阴性一致百分比估计阳性一致百分比

5、和阴性一致百分比 非金标准对照非金标准对照 阳性阳性阴性阴性合计合计 阳性阳性40 5 45 检测检测 阴性阴性4 171 175 合计合计44 176 220 阳性一致百分比阳性一致百分比=（40/44）x 100% = 90.9% 阴性一致百分比阴性一致百分比=（171/176）x 100% = 97.2% 总一致百分比总一致百分比= (40+171)/220 x 100% = 95.9% 16 不得仅计算“总一致性”不得仅计算“总一致性” 总一致性的测量（包括整体百分比一致总一致性的测量（包括整体百分比一致 性和性和Kappa值）可能会引起误解值）可能会引起误解 某些情况下，阳性某些情况下，阳性/阴性一致性百分比阴性一致性百分比 非常低时，整体一致性也可以很好非常低时，整体一致性也可以很好 不鼓励仅用“总一致性”指标不鼓励仅用“总一致性”指标 来判定一项检测的诊断效果！来判定一项检测的诊断效果！ 例：同样的总一致百分比、诊断效能不同例：同样的总一致百分比、诊断效能不同 非金标准对照非金标准对照 阳性阳性阴性阴性合计合计 诊断阳性诊断阳性40 19 59 诊断阴性诊断阴性1 512

6、 513 合计合计41 531 572 阳性一致百分比阳性一致百分比 =（40 / 41）x 100% = 97.6% 阴性一致百分比阴性一致百分比 =（512 / 531 ）x 100% = 96.4% 总的一致百分比总的一致百分比 = (40+512) / 572 x 100% = 96.5% 例：总一致百分比高、低阳性一致百分比例：总一致百分比高、低阳性一致百分比 非金标准对照非金标准对照 阳性阳性阴性阴性合计合计 阳性阳性40 141 诊断诊断 阴性阴性19512 531 合计合计59 513 572 阳性一致百分比阳性一致百分比 =（40 / 59）x 100% = 67.8% 阴性一致百分比阴性一致百分比 =（512 / 513 ）x 100% = 99.8% 总一致百分比总一致百分比 = (40+512) / 572 x 100% = 96.5% 19 无金标准的一致性评价的不足无金标准的一致性评价的不足 一致并不表示“正确”一致并不表示“正确” 两个检验两个检验( (阳性阳性/ /阴性一致性的百分比）阴性一致性的百分比） 可以高度一致，但可以高度一致，但 - - 都是错

7、误的，或都是错误的，或 - - 都有很低的灵敏度和特异度都有很低的灵敏度和特异度 不一致时，并不一定意味着新产品是错不一致时，并不一定意味着新产品是错 的，而相对照的诊断结果是正确的的，而相对照的诊断结果是正确的 20 研究人群研究人群 人群代表性？人群代表性？ - 当检测中的研究对象不能覆盖完整的当检测中的研究对象不能覆盖完整的 病人的特点时（丢失重要的病人分组）病人的特点时（丢失重要的病人分组） 例：某试验仅包括例：某试验仅包括 - 非常健康的受试者非常健康的受试者 - 有严重疾病的受试者有严重疾病的受试者 - 忽略中间疾病状态的、难以诊断忽略中间疾病状态的、难以诊断 诊断的准确性受到质疑（高估诊断器械在诊断的准确性受到质疑（高估诊断器械在 实际使用的情况）实际使用的情况） 21 研究人群研究人群 应包括两组：应包括两组： （1）一组是用金标准确定为有某病的患）一组是用金标准确定为有某病的患 者（病例组）者（病例组） （2）另一组是用金标准证实无该病的患）另一组是用金标准证实无该病的患 者或正常人群（对照组）者或正常人群（对照组） 22 研究人群研究人群 病例组：应包括该病种的不同

8、病例病例组：应包括该病种的不同病例 - 症状典型和非典型的症状典型和非典型的 - 病程早、中、晚期的病程早、中、晚期的 - 病情轻、中、重型的病情轻、中、重型的 - 不同年龄层次的，。不同年龄层次的，。 以便能反映该病的全部特征以便能反映该病的全部特征 对照组：应包括确定无该病的患者，且易与本病对照组：应包括确定无该病的患者，且易与本病 相混淆疾病的病例相混淆疾病的病例 23 评价方法的误用评价方法的误用 （诊断结果为定量指标）（诊断结果为定量指标） 24 配对配对t检验检验 对系统误差很敏感对系统误差很敏感 对随机误差不敏感对随机误差不敏感 仅反映整体平均误差，而忽略了个体的仅反映整体平均误差，而忽略了个体的 测量差异测量差异 样本量足够大时可检验出无意义的差异样本量足够大时可检验出无意义的差异 25 配对配对t检验（续）检验（续） 假设不同假设不同 - t检验：两组均数的比较，与检验：两组均数的比较，与0比无差异比无差异 -诊断试验：两次测量值之间比较，非劣效诊断试验：两次测量值之间比较，非劣效 t 检验没有否定原假设（检验没有否定原假设（p0.05）时，不能下）时，不能下 “一致

9、性”结论“一致性”结论 （1）确实无差异）确实无差异 （2）样本量不够，没有足够的把握度检测差异）样本量不够，没有足够的把握度检测差异 26 简单相关系数简单相关系数 PearsonPearson相关相关 两变量符合双变量正态分布的假设两变量符合双变量正态分布的假设 SpearmanSpearman秩相关秩相关 两变量不符合双变量正态分布的假设两变量不符合双变量正态分布的假设 KendallKendall等级相关等级相关 双变量均为等级资料双变量均为等级资料( (有序属性变量有序属性变量) ) 27 相关系数相关系数 仅反映两变量线性关系的密切程度，而仅反映两变量线性关系的密切程度，而 非一致性非一致性 对相关系数的检验即使对相关系数的检验即使 p0.05p0.05，无法，无法 下结论下结论( (两组均数的比较两组均数的比较) ) 仅当：斜率等于仅当：斜率等于1 1、截距等于、截距等于0 0时才为一时才为一 致致 28 29 正确的统计学评价方法正确的统计学评价方法 非劣效评价 解释 A 评价指标差异：被试组 vs. 对照组 B C D E F A非劣效性 B非劣效性 C非劣效性 D不是非劣效性 E非劣效性 F不是非劣效性 双侧检验 Alpha = 5% 非劣效界值 31 图示：图示：BlandAltman方法方法 定量分析与定性分析的结合定量分析与定性分析的结合 同时控制系统误差和随机误差同时控制系统误差和随机误差 方法方法 1）对每一对测量值画图）对每一对测量值画图 2）测量间差值（纵轴）测量间差值（纵轴） vs 测量间均值测量间均值 （横轴）（横轴） 3） 95%的点落在均值的点落在均值 2SD（须被（须被 包含在临床认可的界值之内）包含在临床认可的界值之内） 4）Medcalc软件软件 32 参照方法参照方法 试验方法试验方法 回归模型回归模型：分别估：分别估 计斜率和截距的计斜率和截距的 95%CI 34 控制偏倚的重要措施控制偏倚的重要措施 盲法盲法 35 保证诊断试验结果真实可靠的关键保证诊断试验结果真实

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