第七篇-抗胆碱酯酶药

1、,第七 章 抗胆碱酯酶药 和 胆碱酯酶复活药,目的要求：,1、掌握有机磷酸酯类中毒机理及解救 2、熟悉易抑性抗胆碱酯酶药新斯的明,第一节 胆碱酯酶（Cholinesterase ChE）,乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE) 真性胆碱酯酶,为糖蛋白，在于胆碱能神经末梢突触间隙，效应器接头，活性高，1个酶分子 1分钟水解6105 分子ACh。,AChE 通过三个步骤水解ACh,乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与ACh结合的活性部位,阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基,酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作 用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点） ，两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲 核性增加。, ACh季铵阳离子头，以静电引力 与 酶的 阴离子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。 ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE 乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸， 恢复酶活性。,假性胆碱酯酶 (seudocholinesterase PChE）,特点,(1) 存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠,(2) 对ACh特异性低，也可水解其他胆碱酯类，如琥珀

2、胆碱,先天性缺少PchE的人琥珀胆碱易中毒。,第 二节 抗AChE药,能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆碱作用,易逆性抗AChE药,毒扁豆碱、新斯的明,难逆性抗AChE药,有机磷酸酯类,一、易逆性抗AChE药,药理作用,1.平滑肌,(1)胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃 酸分泌,增加小肠、大肠的活动，促进肠内 容物排出,(2)支气管:收缩,(3)输尿管和逼尿肌收缩，,排尿。,2.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。,3.腺体,分泌增加,如支气管、泪腺、汗腺、 唾液腺、胃腺、小肠、 胰腺等。,4.心血管系统,5. 骨骼肌神经肌肉接头,ACh增加,直接兴奋骨骼肌（新斯的明）,6.中枢神经系统,高剂量时引起抑制或麻痹,临床应用,1重症肌无力,新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵,2腹气胀和尿潴留,新斯的明（手术或其他原因引起的）,3青光眼,毒扁豆碱、地美溴铵,4竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒,新斯的明、依酚氯铵,常用的易逆性抗AChE药 新斯的明（neostigmine）,特点,选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用 强,对腺体、眼、心血管

3、、支气管作用 弱。属季铵化合物，口服吸收不规则， 不易进入中枢和 眼前房,用途：,1治疗重症肌无力：,重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内 有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少 70%-90）,新斯的明：,(-)AchE; 直接(+)N2-R; (+)运动N末梢释放Ach,2减轻腹气胀 3减轻术后尿潴留 4阵发性、室上性心动过速。 5非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱,给药途径：,口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉 注射(0.25-1.0mg/次,3次/日),禁忌症：,机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮 喘等,不良反应：,主要为胆碱能N过度兴奋。,毒扁豆碱（physostigmine） 依色林（eserine）,来源：,原产于非洲，为毒扁豆中提取的 生物碱，现为人工合成。,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用： 作用机理 用途 起效 作用维持 刺激性 浓度 性质 不良反应,降低眼内压 (+)虹膜括约肌MR 直接作用 青光眼 30-40min 4-8 h 弱 12% 稳定 调节痉挛,降低眼内压 (-) AChE 间接作用 青光眼 5 mi

4、n 1-2天 强 0.05% 不稳定，易分解， 避光保存 调节痉挛,双眼去除动眼神经后，左眼滴毛 果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认 为哪只眼的瞳孔会缩小？,兔,常用抗AChE药用途的比较,青光眼,毒扁豆碱,地美溴铵,新斯的明,吡斯的明,重症肌 无力,腹气胀,尿潴留,+,其他,24h高峰， 维持9天，,无晶体青光眼。,非除极化型肌松药中毒,非除极化型肌松药中毒,药 名,青光眼,重症肌 无力,腹气胀,尿潴留,其 它,依酚氯铵,安贝氯铵,加兰他敏,他克林,诊断或 鉴别诊断,起效快,维持短， Iv2mg,30-45秒症 状不改善再iv 8mg, 症状改善舌肌无收 缩，可诊断；应准 备阿托品防中毒,不能耐受新斯的明 和吡斯的明患者,脊髓灰质炎后遗症， 或非除极化型肌松 药中毒,中枢浓度高，阿尔 茨海默病,难逆性抗AChE药 有机磷酸酯类: 杀虫剂 化学武器,有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶,治疗有机磷中毒的药物： 解磷定复活胆碱酯酶 阿托品对抗M样症状,二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,有机磷酸酯类：与胆碱酯酶长时间结合，AChE 活性不易恢复，毒性大，很少药用 农业杀虫剂：乐果、敌百虫、敌敌 畏、马拉

5、硫磷等 战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；,1、中毒途径： 胃肠道 呼吸道、皮肤粘膜,2、急性中毒机理： 有机磷酸酯类+ AChE磷酰化胆碱酯酶ACh水解减少 M样症状 突触间隙ACh堆积 N样症状,长时间与胆碱酯酶 结合胆碱酯酶变性、老化 失去功能及时用胆碱酯 酶复活药。,3、急性中毒症状及解救措施,（1）中毒表现：复杂，症状多样化 轻度中毒M样症状 中度中毒M、N样症状 重度中毒M、N和中枢NS症状；,M样症状： 眼：缩瞳、视力模糊、眼痛； 呼吸系统：支气管平滑肌收缩、腺体分泌呼吸困难、肺水肿； 心血管系统：心率、BP； 胃肠道平滑肌兴奋、恶心、呕吐、腹胀、腹泻； 泌尿系统：膀胱平滑肌收缩小便失禁； 腺体：分泌流涎、口吐白沫、汗出；,N样症状： N1：交感神经节肾上腺素能神经占优势心肌收缩、血压、心率； 副交感神经节胆碱能神经占优势与M 样症状相同； N2：骨骼肌兴奋肌肉震颤、抽搐；,中枢症状： 先兴奋烦躁不安、谵语； 后抑制呼吸中枢和血管运 动中枢抑制呼吸 和循环衰竭。,（2）解救措施： 预防措施： 使用农药时要有劳动保护措施，戴口罩，穿上防护衣； 农药生产者易发生慢性中毒经常查血清A

6、ChE活性；,急性中毒的解救原则： 及早、反复足量、联合用药,A、迅速清除毒物以免继续吸收： 将患者移出中毒场所； 经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗皮肤； 经口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3温液洗胃，直到闻不到药味+硫酸镁导泻，但敌百虫中毒不能用NAChO3洗胃敌敌畏毒性更大； 眼部中毒用温水洗。,B、使用特殊解毒药： 及早、反复、足量注射阿托品+胆碱酯酶复活药（碘解磷定或氯磷定）,C、对症处理,人工呼吸、给氧、补液、升压、抗惊厥等；,解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制 1.复活AChE,解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（NOH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性,1.2. 与有机磷酸酯类直接结合,解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒,不良反应,心悸、烦躁、,头痛、,血压升高,甚至脑出血,心律失常,心室纤颤,禁忌证,脑动脉硬化、 器质性心脏病、 糖尿病、 甲亢等。,高血压、,

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