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第3章-药物效应动力学（2）

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1、第三章,药物效应动力学 Pharmacodynamics,第三节受体理论药物与受体Interaction of Drug and Receptor,第二章,内源性配体,一、受体的概念和特性,药物和特异性受体结合方式: (1) 离子键（ ionic bonds ） (2) 氢键（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共价键（ covalent bonds ）,Receptor,药物,受体的特性高敏感性（Sensitivity）：配体与受体亲和力大高特异性（Specificity）高选择性 (Selectivity) 可饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换,亲和力 (Affinity)：与受体结合的能力内在活性 (Intrinsic activity, )：激活受体的能力,三、受体与药物的相互作用,激动药：完全和不完全拮抗药：竞争和非竞争,四、作用与受体的药物分类,降低其亲和力，而不改变内在活性增加激动药剂量后量效曲线平行右

2、移,竞争性拮抗药 (Competitive antagonist),与激动药竞争同一受体，可逆性结合,Agonist + antagonist,Increased agonist + antagonist,激动药递增剂量的竞争性拮抗药,激动药,剂量比,对数浓度（激动药）,最大效应（%）,剂量比 (Dose ratio),增加后的激动药剂量（D）原激动药剂量（D）,剂量比为2时（ D/D = 2 ）竞争性拮抗药浓度的负对数反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强,拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) p for logarithm, like pH; A for antagonist,非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist) 在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax,激动药,药物的对数浓度,最大效应（%）,储备受体 (Spare receptors ) 通常全部受体被占领才产生Emax 高活性药物激

3、活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应,Spare receptors (receptor reserve),MAX,Magnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy,五、受体类型 (Receptor classes),1. ligand gated ion channels (ionotropic) 2. Intracellular receptors 3. G-protein-coupled receptors 4. Receptors with tyrosine kinase activity,门控离子通道型受体（离子通道型受体),(G 蛋白耦联受体),(细胞内受体),(具酪氨酸激酶活性受体),1. 化学门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-Gated Channels）配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜,受体活化离子通道开

4、放膜去极化或超极化,2. G-蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor) 最多，其作用需G-蛋白参与,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区,G-蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由、亚单位组成 Gs：激活AC cAMP Gi：抑制AC cAMP,3. 具酪氨酸激酶活性的受体（Receptors with tyrosine kinase activity）细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶,配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子,配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应,4. 细胞内受体（Intracellular Receptor）,配体皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D,Intracellular Mechanism: Steroid,Effect,六、第二信使 (Second Messengers) 细胞外信号如何进入细胞内？,通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用,1. cAMP,3. Calcium & Phosphoinositides（磷酸肌醇),Well-Established Second Messengers,2. cGMP,促滤泡素,黄体生成素,促甲状腺素,甲状旁腺素,thyrotropin-releasing-hormone,酶,七、受体的调节维持机体内环境稳定,1.向下调节(down regulation)：长期用激动药受体数减少疗效减弱脱敏(desensitization) 特异性和非特异性脱敏如异丙肾上腺素治疗哮喘,2.向上调节(up regulation)：长期用拮抗药受体数增加停药反应增敏（hypersensitization）如：普萘洛尔,

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