流行病学第17章药物流行病学

1、1,“海豹肢畸形”婴儿,生命斗士 尼克胡哲 2005年获得“杰出澳洲青年奖”。,3,20世纪50年代后期原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种声称治疗妊娠反应的镇静药Thalidomide(又称反应停、沙利度胺、肽咪哌啶酮)。实际这是一种100%的致畸胎药。该药出售后的6年间，先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的共28个国家，发现畸形胎儿12000余例(其中西欧就有60008000例，日本约有1000例)。患儿无肢、短肢、肢间有蹼、心脏畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形(phocornelia)。,“20世纪最大的药物灾难”,4,美国、法国、捷克斯洛伐克等少数国家幸免此灾难.美国吸取了1938年磺胺醑剂事件的教训，没有批准进口“反应停”。当时的FDA(食品药品管理局,Food and Drug Administration)官员在审查该药时发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口。从而避免了此次灾难。,5,2006年8月13日经济半小时播出了半小时观察：触目惊心的药品不良反应节目,吴广兴, 11岁,小学四年级学生 主诉发冷, 在某诊所接受治疗,镜头一:,6,第一组药: 50

2、毫升的地塞米松和30毫升的清开灵，然后把两种药一起装进输液瓶给小广兴输上了。 第二组药，林霉素钠，可就在小广兴静脉注射第二组药到一大半时，意外发生了。患儿出现全身抽搐,喷射状呕吐, 脸色发青，小便失禁，最后出现了休克，在这家诊所输液3个多小时后，小广兴被送上了120急救车，送到了佳木斯市中心医院，佳木斯中心医院给出的结果是，输液反应，呼吸系统衰竭，循环系统衰竭，中心医院进行了全力救治仍然没能挽回孩子的生命。 2004年7月4日，吴广兴永远离开了深深宠爱着他的家人。,7,镜头二:,在山东章丘农村的孩子中，有些孩子的屁股上都有一个深深的伤疤，而比伤疤更可怕的是他们不能像其他的同龄孩子一样去跑去跳，因为他们都患上了同一种病叫“臀肌挛缩症”。单腿无力抬高，双腿无法下蹲，走路一瘸一拐，他们被叫做青蛙腿。,这些孩子都曾经在村卫生所进行过青霉素的注射。,8,青霉素有两种制剂，一个叫钾盐一个叫钠盐，这个钾盐太疼了，刺激性很大，那个小孩打起来那个屁股疼极了，为了解决这个问题，医院就采取了一个办法。” 医院的办法就是用一种叫做苯甲醇的注射液来溶解青霉素，主要是为了缓解小孩打针的疼痛。,苯甲醇是一种局部麻醉

3、药,9,镜头三: 中药,一些含有关木通、马兜铃、青木香、成份的中药制剂，能够引起严重的肾脏损伤的不良反应； 清开灵注射液能够引起过敏性休克的不良反应； 壮骨关节丸能够引起严重肝损伤的不良反应； 葛根素注射剂能够引起急性血管内溶血的严重不良反应； 莲必治注射液能够引起严重急性肾损伤的不良反应。,10,美国1966年-1996年的39项前瞻性研究的Meta分析结果:住院患者中发生严重药物不良反应6.7% 致死性不良反应0.32% 其他研究资料显示: 1. 住院病人：10%-20%； 2. 住院病人因药物不良反应死亡:0.24%-2.9%； 3. 因药物不良反应而住院的病人：0.3%-5.0%。,药物不良反应的发生情况：,2014年全国药品不良反应监测网络收到药品不良反应/事件报告表132.8万份，较2013年增长了0.8%。其中新的和严重药品不良反应/事件报告34.1万份，占同期报告总数的25.7%。1999年至2014年，全国药品不良反应监测网络累计收到药品不良反应/事件报告表近790万份。,中 国,12,2004-2014 年新的和严重以及严重药品不良反应/事件报告比例,13,报告来源

4、：,图3 2014年药品不良反应/事件报告不同来源比例,图2 2014年药品不良反应/事件报告年龄分布,图4 2014年药品不良反应/事件报告涉及药品类别分布,涉及药品情况分析：,图5 2014年药品不良反应/事件报告涉及药品剂型分布,16,不良反应很多为什么？,17,原因（一）？,药物的安全是相对的，“是药三分毒” 药物有两面性，是一把“双刃剑”， benefit/risk,18,原因（二）？,批准上市的药品并非就是可以放心使用的药品 药政部门权衡利害关系，通常会批准更有效更安全的药物上市 有些引起不良反应较多或较严重不良的药物，如果有其特殊用途，在没有找到理想的替代品之前，也会被批准上市,19,原因（三）？,动物实验不足以预见药物应用于人类的安全性问题,20,原因（四）？,临床研究的局限性,1.新药的临床研究样本数有限,期 耐受性试验、药代动力学 24例 期 安全有效性评价 100对 期 开放扩大试验 300对 期 上市后药物监查 2000例,21,统计学认为：,如果某药物的某种不良反应发生率是1，从统计学的角度讲，需要在3000例中使用，才有95%的把握发现1例反应。,22,2.

5、新药研究的时间有限,需要长期使用的药物在其上市时，连续参加新药临床试验1年以上的受试者很少会超过100名 潜伏期较长的ADR，难以在新药临床试验时发现,23,3.受试者一般情况太一致,新药临床研究的受试者，通常经过挑选，各方面条件比较一致。药品上市后，用药的病人不可能如此,24,4.新药临床试验不能发现特殊人群的用药安全性问题,受试者中一般不会有老人、儿童、孕妇、哺乳妇女 疾病也比较单一 一般不会合用其他药物,25,第17章 药物流行病学 (pharamcoepidemiology),第一节 概 述 第二节 药物流行病学研究方法 第三节 药物不良反应的评价 第四节 药物流行病学研究的特殊性,26,第一节 概 述,一. 药物流行病学的产生,个体 病人,某药物治疗,有效,病人康复,有害,死亡,药物不良反应 (ADR),27,药物不良反应 (adverse drug reactions,ADR),指合格药物在预防、诊断、治疗和调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应。,副作用、毒性反应、过度效应,首剂效应、撤药反应、继发反应,A型不良反应,药物变态反应 异质反应,B型不良反

6、应,（与剂量相关）,（与剂量不相关）,28,A型不良反应,又称剂量相关的不良反应. 可以预测,发生率高死亡率低. 包括过度反应(over effect),副作用(side effect),毒性反应(toxic reaction),首剂反应(first-dose response),继发反应(secondary reaction),停药综合征(withdrawal syndrome),29,B型不良反应,与常规的药理作用无关,反应的发生与剂量也无关,因此难以预测. 可能与遗传易感性和变态反应机制有关.,药源性疾病 (drug-induced diseases, DID),当不良反应致使机体某个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现一系列临床症状和体征.,30,C型不良反应,指与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后发生。其特点是背景发生率高，药物和不良反应之间没有明确的时间关系，用药史复杂，潜伏期长，难以预测。,31,个体病人的药物不良反应 的发生情况,人群的药物不良反应的发生情况,临床药理学,流行病学,（1984年）,32,二. 药物流行病学定义,1987年 Porta,

7、 Hartzema的定义: 药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用。,1988年 Last 的定义: 药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗。,33,1995年 我国的定义: 药物流行病学是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用学科。,药物流行病学是流行病学的一个分支,34,三. 药物流行病学的研究内容,最初主要研究ADR, 近些年扩展到不良事件研究,从强调药物利用到研究有益的药物效果,及药物的经济学评价,生命质量评价和Meta分析等,药品不良事件：指在药物治疗过程中出现的不利的临床事件，但该事件未必与药物有因果关系,35,方法学研究，快速准确地发现人群中药物不良反应的发生情况 挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药 通过对常见病，多发病的用药情况的重点研究，推动合理用药 研制实用的药物不良反应因果关系判断的程序图或逻辑推理流程图 药品上市后监测的规范化，实用化 药物经济学评价,主要研究内容:,36,四. 药物流行病学的用途,(一) 提高上市前(pre-mar

8、keting)临床试验的质量,第一期临床试验是观察它的安全性和药代动力学，在健康 人身上进行 第二期试验观察它的疗效和副作用；病人 第三期就是要扩大病种，扩大人数，同时再观 察它的有效性和毒副反应 三期过后经过专家审定-上市,37,(二) 主要用于上市后(post-marketing)研究,国外新药从研制到批准上市的成功率约1/10万； 我国新药临床试验后获得批准的概率是国外的几十倍，因此上市后发生ADR的风险更大.,主要用途:,1. 补充上市前研究中未获得的信息, 人群中药物有效率或不良反应发生率 对特殊人群组的作用(效果或副作用) 研究并发疾病和联合用药的影响 比较、评价新药的效果与副作用,38,2. 获得上市前研究不可能得到的新信息, 发现罕见的或迟发的不良反应或有益效应 了解人群中药物利用情况 了解过量用药的效果 经济学评价,39,第二节 药物流行病学研究方法,描述性研究 分析性研究 实验性研究,40,一. 描述性研究,1. 病例报告,初次不良反应的报告多来自临床医生. 注意点: 没有对照资料, 存在报告偏倚.,2. 生态学研究,药品消耗量与不良反应之间的关系,可提供初步的病因

9、线索,3. 横断面调查,主要用于药物利用情况调查,41,4. ADR监测,国际上常用的监测方法,自愿报告系统 (spontaneous reporting system, SRS) 又称黄卡制度(yellow card system),20世纪60年代初, 英国,42,(2) 义务性监测 (mandatory or compulsory monitoring),(3) 重点医院监测 (intensive hospital monitoring),(4) 重点药物监测 (intensive medicines monitoring),(5) 速报制度 (expedited reporting),美国,法国,日本等要求上市后的药品发生严重ADR要在15日内; 临床试验中的药品发生ADR要在7日之内; 我国15日之内,43,我国ADR监测,1988年 开始试点 1989年 成立国家药品不良反应监测中心 1998年3月 正式加入WHO国际药品监测合作计划,目前，全国的三十一个省(区、市)已经都组建成立了省级药品不良反应监测专业机构,监测特点: 只收集病例资料,没有人群数据, 漏报率很高,44,图 我国ADR报告流程,45,46,47,48,49,50,51,二. 分析性研究,1. 病例对照研究,2. 队列研究,三. 实验性研究,注意伦理学问题,注意病例的选择和暴露因素的特殊性,52,第三节 药物不良反应的评价,一. ADR的判断标准,我国的判断原则:,开始用药时间与可疑药物不良反应的出现 有无合理的时间顺序 2. 可疑药物不良反应是否符合该药已知的不良反应 3. 可疑药物不良反应是否能用该药的药理作用 4. 停药或减量后不良反应是否消失或减轻 5. 再次接触该药是否反应重新出现,53,54,- 总分9分：肯定有关(defintite) -总分58分：很可能有关(probable) -总分14分：可能有关(possible) -总分0分：可疑(doubtful),55,Karach和Lasagna 评定方法,ADR因果关系评定的五级标准,判断标准 肯定 很可能 可能 条件 可疑,时间顺序合理 是 是

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