骨软化症

佝偻病和骨软化症 （Rickets and osteomalacia）,钙平衡及其调节,体内钙含量和分布 成年人体重的2%，约700-1500克 99%储存于骨骼和牙齿中 1%存在于细胞外液可供自由交换,ECF,PTH,bone,kidney,intestine,Ca+,Ca+,Ca+,1,25(OH)D,CT,钙平衡及其调节,尿钙正常值350mg/24hrs,小儿46mg/kg/24hrs,钙平衡及其调节,尿磷正常值7001400mg/24hrs,或1220mg/kg/24hrs,磷平衡及其调节,肠磷吸收的调节作用少于肠钙吸收 磷平衡中起主要作用的是肾脏 血清磷水平代表了近端小管的磷肾阈值 磷肾阈值=肾小管磷吸收（TmP）/肾小球滤过率（GFR） TmP/GFR主要受PTH调节 正常成年人血磷低于2.0mg/dl,应无尿磷排出 儿童的血磷值高于成年人,磷平衡及其调节,代谢性骨病,全身性、普遍 骨转换受影响 非感染 非原发于骨骼的肿瘤性疾病,代谢性骨病,矿化异常; 佝偻病/骨软化症 骨转换异常; pagets; 甲旁亢 低骨量; 骨质疏松症；成骨不全 高骨量; 骨硬化症,Formation of bone collar around hyaline cartilage model.,1,2,3,4,Cavitation of the hyaline cartilage within the cartilage model.,Invasion of internal cavities by the periosteal bud and spongy bone formation.,5,Ossification of the epiphyses; when completed, hyaline cartilage remains only in the epiphyseal plates and articular cartilages,Formation of the medullary cavity as ossification continues; appearance of secondary ossification centers in the epiphyses in preparation for stage 5.,Hyaline cartilage,Primary ossification center,Bone collar,Deteriorating cartilage matrix,Spongy bone formation,Blood vessel of periosteal bud,Secondary ossification center,Epiphyseal blood vessel,Medullary cavity,Epiphyseal plate cartilage,Spongy bone,Articular cartilage,软骨内成骨的过程,骨软化症,Osteomalacia is a group of diseases in adults, the essential feature of which is a delay in mineralization as osteoid is laid down. 骨软化症是指发生在骨骺生长板已经闭合的成人骨基质矿化障碍,佝偻病,Rickets is the equivalent term used in children where the disease manifests particularly at the growth areas of bone 儿童时期 骨骼的生长板骨基质（骨骺软骨及骨）矿化缺陷 造成干骺端增宽，影响身高增长,矿化过程,正常骨骼矿化的条件,细胞外液供应足够的钙和无机磷 成骨细胞和软骨细胞功能正常 骨基质胶原正常 矿化部位有合适的pH（约为7.6） 骨基质中无过多的矿化抑制剂 Glimcher MJ：Metabolic Bone Disease. Philadelphia, WB Saunders Co., 1990, pp42-68,佝偻病和骨软化症的病因,维生素 D 磷 钙 酸 碱性磷酸酶 药物及中毒,骺板软骨矿化不足 往往出现在软骨的成熟带 软骨细胞数的高度增加，细胞排列紧密，不规则 增殖区间的矿化缺陷 骺板增厚，横径增宽，使干骺端膨大呈杯口样变,佝偻病的主要病理改变,骨软化症的病理变化,类骨质的大量堆积 类骨质的容积和宽度均增加 矿化前沿减少 矿化时间延长 矿盐沉积率减低,临床表现,佝偻病的临床表现,主要表现为骨骼疼痛、畸形、骨折、骨骺增大和生长缓慢。 低磷性佝偻病常会表现肌无力和肌张力减低 低钙血症明显时常有手足搐搦 维生素D依赖性佝偻病II型常有秃发。,佝偻病的临床表现,个月至岁的婴幼儿童，常有多汗、睡眠不安、易激动、肌肉张力减低，腹胀、便秘、头发稀少、枕秃等。 稍大的儿童近端肌肉无力，类似成人的表现，骨骼改变可能不明显，可出现在承重的膝关节处。 可表现出牙迟缓和牙釉质缺陷。,骨软化症的临床表现,骨痛 活动常受限，步态摇摆、步行困难， 病理性骨折，四肢长骨、肋骨、骨盆和脊柱骨均可发生 胸廓两侧内陷，胸腔缩小 两侧肋缘可及髂嵴或其间距明显缩短。 骨盆三叶畸形， 身高缩短，可达cm以上。,神经肌肉表现,婴幼儿全身惊厥或喉痉挛 成人手足搐搦，Chvostek sign和Trousseaus sign阳性，（血清钙7.5mg/dl) 低磷性佝偻病患者肌肉无力症状较为明显,主要影响生长快的骨骼 佝偻病对软骨内成骨的影响较膜内成骨更为明显 主要累及生长迅速的长骨远端部位 不同年龄段会有不同的临床表现。 “方颅”、Harrisons Sulcus和串珠肋、手镯样 （尺侧较桡侧明显）,佝偻病的特征,佝偻病的特征,骨骼畸形发生在4岁以前，可被纠正 青春期常表现病情严重导致膝外翻 病情严重者，才出现假骨折线 （Loosers Zone）和椎体双凹变形。,生化检查,血清碱性磷酸酶水平显著升高 （almost all except renal tubule disease） 钙代谢异常钙源性 磷代谢异常磷源性,钙源性生化异常,血清钙水平明显降低 血磷水平也可能降低 并可继发性甲旁亢，因此血PTH水平增高。 营养缺乏佝偻病常有血清25羟维生素D水平降低，通常会小于10ng/ml，偶尔会10-20ng/ml 血清1,25（OH）2D3水平可能并无明显下降 维生素D代谢异常（1羟化酶缺乏）常会出现单纯1,25（OH）2D3水平降低 维生素D抵抗者1,25（OH）2D3的水平升高,磷源性生化异常,血钙水平通常在正常范围 特征性的改变为血磷水平显著降低 血磷值1.5mg/dl,即0.48mmol/L为严重低磷血症 血清25（OH）D水平和PTH水平可能在正常范围 多数的患者血清1,25（OH）2D3水平可在正常范围。体内1a羟化酶的活性可能会降低。,X线表现,Rickets,AP view loosers zone,frogleg view loosers zone,Bone scan,维生素D代谢异常,日照不充分和营养性维生素D缺乏 维生素D吸收不良 胃肠道疾患 胆汁性肝硬化、胆道梗阻 慢性胰腺功能不全 维生素D代谢异常 肝脏疾病 药物诱发的疾病 维生素D依赖性佝偻病I型 维生素D依赖性佝偻病II型,治疗,维生素D缺乏 补充维生素D 维生素D2400800IU 一般不超过每日4000IU 增加钙磷摄入,治疗,维生素D吸收不良 补充维生素D 维生素D21250-5000IU/日 严重口服无效，需肌肉注射 维生素D 12,500-25,000IU/月 增加钙磷摄入 钙剂1-1.5克/日,治疗,VDDRI 1,25双羟维生素D3（罗钙全）1.0g/日 维生素D220,000-100,000U/日或25羟维生素D（0.1-1.0mg/日） 增加钙磷摄入： 钙剂1-1.5克/日 VDDR II 对钙剂和维生素D的反应均欠佳,磷代谢异常,肠道内磷吸收异常 饮食中磷缺乏（如长期素食） 磷吸收不良（如小肠疾病腹泻和肠道接受外科手术） 使用药物（如与磷结合的氢氧化铝凝胶） 肾小管磷回吸收异常,Dietary Phosphate Depletion,Sporadic Hypophosphatemic Osteomalacia,低磷维生素D-抵抗性佝偻病/骨软化症，其特征： 低磷血症 活性维生素D生成不足 骨骼或软骨矿化不良。,肾小管磷回吸收异常,X连锁低磷性佝偻病 （X-linked hypophosphatemic rickets ，XLH） 常染色体显性遗传低磷性佝偻病 （Autosomal dominant hypophosphatemic rickets，ADHR） 肿瘤诱发的骨软化症 （Tumor induced osteomalacia, TIO） 遗传性低磷性佝偻病合并高尿钙症 （Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria, HHRH） X连锁隐性低磷性佝偻病 （X-linked recessive hypophosphatemic rickets ，XRHR）,肾小管磷回吸收异常,Oncogenic Osteomalacia,Oncogenic Osteomalacia,治疗,同时补充磷和活性维生素D 钙三醇3060ng/kg/日，分2次服 磷1-4克每日分56次分服 并补充钙剂元素钙每日2 以往采用大剂量维生素D2，每日万20万IU，可使骨病变好转。,治疗,中性磷溶液配方是： 磷酸氢二钠 （Na2HPO4-12H2O）73.1g加磷酸二氢钾（2PO4）6.4加水至1000ml，7.0， 其中每100ml中含磷779mg， 口服中性磷溶液只能使血磷短暂的升高，服用1.5小时后血磷水平达到最高点，4小时后下降到基础水平 治疗中应监测血钙和磷，注意定期追随骨线相的改变监测肾脏B超。,TIO的治疗,生长抑素受体（奥曲肽）核素显像 首选治疗是将相关肿瘤切除 奥曲肽显像阳性的肿瘤通过奥曲肽核素治疗50到100g SC每日3次 骨化三醇和中性磷制剂治疗，常用的剂量为为罗盖全0.251.5g/日或加用中性磷2-4g/日,范可尼综合征,先天性：一种常染色体隐性遗传疾病，肾小管近端多种转运系缺陷，可能由于酶缺陷所致。 获得性：由于外来或内生毒性物质损坏肾小管所致， 外来：金属镉、汞、铅、过期变质的四环素等 内生：多发性骨髓瘤的本周蛋白、肝豆状核变性的铜、胱氨酸病中的胱氨酸、糖原沉着病中的糖原、奶糖血症中的磷奶糖,骨骼病变的主要原因： 低磷血症 酸中毒 成人获得性范可尼综合症合并骨软化 对补充磷和维生素D治疗的反应良好。 存在酸中毒，应加以纠正。,范可尼综合征,肾小管酸中毒 （Renal tubular acidosis, RTA）,一种肾脏保存碳酸氢盐能力下降的疾病 临床特点 血液中碳酸氢盐浓度减低 代谢性酸中毒 基本的病理生理改变： 肾脏碳酸氢盐的重吸收减少 肾小管泌氢障碍,RTA引起骨软化症和佝偻病的病理生理机制,酸中毒时骨骼局部PH下降，骨骼的矿化障碍 酸中毒时骨骼中矿盐的溶解增加，骨吸收增强 远端RTA时尿液钙排出增加 近端RTA可能是范可尼综合征的一部分，出现骨软化和佝偻病主要与低磷血症有关 维生素D缺乏，1,25(OH)2D不足，引起肠钙吸收减少或骨骼的矿化不足,RTA的治疗,纠正酸中毒： NaHCO3(1.01.5 mmol/kg日) Shohl合剂（枸橼酸140g加枸橼酸钠98g或枸橼酸钾96g，加水至1000ml，每日30至100ml分次口服）。 枸橼酸在体内经氧化代谢为CO2排出，不会加重酸中毒