抗生素的合理应用(急诊科)

急诊科 抗生素的合理应用,内容,感染的有关概念 抗生素的分类 时间依赖型抗生素的药动学/药效学参数 临床常见抗生素的药动学/药效学参数 目前临床上抗生素的给药方式 不规范的给药方式所导致的后果 急诊科抗生素的合理应用,合理使用抗生素的概念,合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则 。 首先要掌握抗生素的抗菌谱 根据致病菌的敏感度选择抗生素 根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素 根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 严格掌握适应症,全身性感染的概述,按传统习惯，全身性感染指“弥 散性感染”（disseminated infection) 全身性感染是感染引起的全身炎 症反应综合征(1992年),全身性感染是多脏器功能障碍综合征 (MODS)的重要原因。 1982至1999年间，北京协和医院ICU收 治3760名危重病患者，其中MODS 800余名，由严重感染诱发者占 60%。,流行病学调查,非心脏ICU患者的首要死亡原因 年死亡率与心肌梗塞相同 在美国人口的所有死因中居第11位 每年约750,000例严重感染 发病率：3/1000 每年死亡者超过225,000例 死亡率：约30 常见的致死率高的临床综合征,全身性感染-发展趋势,人口老龄化（不仅限于西方国家） 医疗水平提高，生命支持治疗发展 免疫功能低下（肿瘤治疗、器官移植） 介入性技术和装置推广应用 细菌耐药性与院内感染增多,全身性感染: 与其它主要疾病相比,National Center for Health Statistics, 2001. §American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001,AIDS*,Colon,Breast,Cancer§,CHF,Severe Sepsis,Cases/100,000,严重感染的发病率,严重感染的死亡率,AIDS*,Severe Sepsis,AMI,Breast Cancer§,*Angus DC. Crit Care Med. 2001,严重感染：临床的重大挑战,目前,全身性感染的相关概念进展,ACCP/SCCM 联席会议定议,感染 对微生物的炎症反应, 或 微生物对正常无菌组织的入侵 全身炎症反应综合症 (SIRS) 体温、呼吸、脉搏及血像 全身性感染(sepsis) 感染加 2 SIRS 诊断标准,严重感染(severe sepsis) 全身性感染 器官功能不全 感染性休克 全身性感染 扩容后仍低血压 多器官功能不全综合症 (MODS),Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.,全身性感染：一个复杂的疾病,Chest. 1992;101:1644-55. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.,SIRS,SIRS: 2个以上下述条件 体温 38°C 或36°C HR 90 呼吸20/min WBC 数 12,000/mL or 4,000/mL or 10% 未成熟中性粒细胞,Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.,全身性感染：不仅仅是炎症反应,全身性感染: 确认或怀疑有感染 2个或多个 SIRS 标准,Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.,严重感染,严重感染: 全身性感染伴有1个 以上器官功能不全 心血管 肾脏 呼吸 肝 血液 CNS 无法解释的代谢性酸中毒,Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.,感染/创伤,SIRS,全身性 感染,严重感染,MODS,感染引起的SIRS,全身性感染的演变过程,具有二项以上下列临床表现： 体温 38oC or 36oC 心率 90 次/分 呼吸频率20次/分 白细胞计数 12,000/mm3 或 4,000/mm3 或幼粒细胞10%,器官功能不全的表现,心动过速 低血压 CVP PAOP,黄疸 肝酶 白蛋白 PT,神志改变 昏迷 精神异常,呼吸急促 PaO2 70 mm Hg SaO2 90% PaO2/FiO2 300,少尿 无尿 血肌酐, 血小板 PT/APTT D-dimer,严重感染的常规治疗,感染源的控制 抗菌素 循环支持 机械通气 肾脏替代治疗,镇静/止痛 营养支持 血制品 其它,Wheeler AP, Bernard GR. N Engl J Med. 1999;340:207-14.,抗生素使用理想目标,1. 有效控制感染，达到最佳疗效； 2. 有效预防和减少抗生素的毒副作用； 3. 剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株； 避免导致病人体内正常菌群失调； 选药、给药途径、给药方式合理。,目前临床抗生素使用情况,普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大 不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用 抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害,抗菌药物按杀菌活性分类,时间依赖型抗生素 浓度依赖型抗生素,抗菌药物按杀菌活性分类,第一大类：时间依赖杀菌作用 持续后效应-无或轻、中度 b -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数,PAE(post-antibiotic effect) ： PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间,抗菌药物按杀菌活性分类,第二大类：浓度依赖杀菌作用药物 持续后效应 氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑 投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大 24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数,时间依赖杀菌 浓度依赖杀菌 抗生素后效应,细菌数量 死亡率 症状和体征的识别,抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和 MIC.,时间,浓度,Total,Free,MIC,Dudley MN, Griffith D. Animal models of infection. In: Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG, eds. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice. 1st ed. New York, NY: Marcel Dekker; 2001.,药动学,药效学,起效,剂量,抗菌药物在体内起效的过程,溶解 吸收 分布 代谢 排泄,抗菌药物合理应用的药效学考虑,药动学/药效学参数与抗菌效力(动物模型),TMIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间 24hrAUC/MIC:24小时浓度时间曲线下面积与MIC比值 峰值/MIC：血浆峰浓度与MIC比值,药效学及药代动力学重要参数 -时间依赖型的抗生素,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,MIC90,时间,浓度,-内酰胺类： 血药浓度高于MIC时间最主要参数 给药间期并不需要都超过MIC TMIC3040%起效 TMIC 4050%保证有效细菌清除,药效学及药代动力学重要参数 -时间依赖型的抗生素,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%),Bacteriologic Cure (%),药效学及药代动力学重要参数 -时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除： 青霉素：TMIC%40% 头孢菌素： TMIC%50%,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%),Mortality after 4 days of therapy (%),药效学及药代动力学重要参数 -时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除： 青霉素：TMIC%40% 头孢菌素： TMIC%50%,临床常见抗生素药动学/药效学特点 以及主要药效学参数,临床常见头孢菌素的半衰期,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,头孢西丁,头孢甲肟,头孢孟多,头孢噻肟,头孢呋辛,头孢磺啶,头孢唑肟,头孢唑啉,头孢他啶,头孢派酮,拉他头孢,头孢替坦,头孢曲松,1克静脉注射,小时,T½,Knothe et al., 1984,头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素： 610小时 平均 8小时,头孢曲松PD/PK特点,半衰期长(8h) 蛋白结合率高(90%)，但容易饱和，随着剂量增加，游离浓度增加，单次给药可产生相对较高的游离浓度,头孢曲松半衰期最长的头孢菌素,头孢曲松半衰期长的机理 一、由于含三嗪环，罗氏芬与血浆蛋白的结合率高达 60961 二、罗氏芬体内不代谢 2、不通过肾小管主动分泌 3,1. Dudley, 1985; Kowalsky et al., 1988; Stoeckel et al., 1982a 2. L黷hy, 1983 3. Richards et al., 1984; Bergan, 1986 4. Bergan, 1986; Fraschini et al., 1984; Nakashima et al., 1984; Richards et al., 1984,头孢曲松1.0静脉单次给药,70公斤体重成年人注射1g药物后，总的药物浓度和游离药物浓度超过MIC90的时间(TMIC90)与MIC90A,A: MIC90的资料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的MIC90取自Neu等，1986。 B：药代动力学资料取自Vozeh等1980。 C：这个数值很高，一般说头孢曲松和头孢噻肟对金黄色葡萄球菌的MIC差别不会这么大。Pfaller等（1993）测得头孢曲松 对苯甲异恶唑青霉素敏感的金黄色葡萄球菌的MIC是4.0,主要抗菌药物的药效学参数,目前临床使用抗生素的现状,青霉素400万u,bid 青霉素200万u,q6h,西力欣1.5g, Bid/3.0g, qd 西力欣1.5g, q8h,凯福隆2.0g, Bid 凯福隆2.0g, q8h,头孢拉定6.0g, qd/3.0,Bid 头孢拉定2.0g, q6h,Bid=q12h,Tid=q8h,医护人员认知不足： 各种药物的特性 规范用药的重要性,如果医生完全规范给药，实际上有阻力： 造成护士的工作量增加 门急诊的病人顺应性差,一天一剂使用的药物-方便，有效，经济,不规范的给药方式给临床带来的危害,临床不规范的给药方式将导致,药物浓度长时间低于细菌MIC值 细菌不能彻底清除1 可能有助于耐药细菌的产生2,1.Craig WA et al,Pediatr Infect J.1996;15;256 2.Craig WA Respir Med, 95 Suppl A: S12-19;discussion S26-27 2001,从感染部位彻底清除细菌,减少病人个体携带耐药菌数,治愈病人