第八章-肌松药的临床应用

第八章 肌松药的临床应用,徐州医学院附属医院麻醉科 齐敦益,2,目的与要求,掌握肌松药在麻醉期间的应用 熟悉肌松药的不良反应 熟悉影响肌松药作用的因素 掌握肌松药拮抗的原理及注意事项 熟悉神经肌肉传递功能的监测常用方法,3,概述,概念 骨骼肌松弛药（Skeletal muscular relaxants）简称肌松药。它们选择性地作用于神经肌肉接头与N2胆碱能受体结合，暂时阻断神经肌肉接头的兴奋传导，使骨骼肌松弛，故也称为神经肌肉阻断药（neuromuscular blocking agents）。,4,概述,药物制剂形式 肌松药最早应用于临床始于1942年（Harold Griffith） 由植物中提取的天然生物碱： 筒箭毒碱 半合成： 氯二甲箭毒、阿库氯铵； 完全合成： 潘库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵、瑞库溴铵、哌库溴铵、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、米库氯铵、杜什氯铵、加拉碘铵、法扎溴铵、琥珀胆碱和氨酰胆碱等,Early 1800s curare discovered in use by South American Indians as arrow poison 1932 West employed curare in patients with tetanus and spastic disorders 1942 curare used for muscular relaxation in general anesthesia 1949 gallamine discovered as a substitute for curare 1964 more potent drug pancuronium synthesized,5,概述,分类 根据作用于神经肌肉接头后膜电位效应 去极化肌松药： 琥珀胆碱、氨酰胆碱 非去极化肌松药： 筒箭毒碱、氯二甲毒箭、阿库氯铵、潘库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵、瑞库溴铵、哌库溴铵、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、米库氯铵、杜什氯铵、加拉碘铵、法扎溴铵、琥珀胆碱和氨酰胆碱等,6,概述,分类 根据化学结构 甾类 维库溴铵、罗库溴铵、瑞库溴铵、潘库溴铵和哌库溴铵 苄异喹啉类 氯筒箭毒碱、氯二甲箭毒、阿库氯铵、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、米库氯铵和杜什氯铵 胆碱酯类 琥珀胆碱、氨酰胆碱、杜什氯铵和米库氯铵,7,概述,分类 根据恢复指数（RI），即神经肌肉阻滞恢复25至75%的时间 超短时效（23min）： 琥珀胆碱 短时效（57min） 米库氯铵和瑞库溴铵 中时效（1020min） 阿曲库铵、顺式阿曲库铵、维库溴铵和罗库溴铵 长时效（3060min） 二甲箭毒、泮库溴铵、阿库溴铵、哌库溴铵和杜什库铵。,8,概述,体内分布特点 肌松药是高度解离的极性化合物，易溶于水而相对不溶于脂肪，因此肌松药不易透过血脑屏障和胎盘，在肾小管也不重吸收。以及其在体内的分布溶积有限，接近于细胞外液容积。,9,概述,药理作用特点 竞争性阻滞（competitive neuromuscular block） 非竞争性阻滞（ non-competitive neuromuscular block） 接头外和接头前膜作用,11,概述,药理作用特点 竞争性阻滞 肌松药能与接头后膜的乙酰胆碱受体相结合，但受体构型不改变，离子通道不开放，不引起接头后膜的去极化。且肌松药与受体的Ach结合位点结合后，阻断Ach进一步与受体结合。 当接头后膜 75%80% 以上的乙酰胆碱受体被非去极化肌松药占据后，神经冲动虽可引起乙酰胆碱的释放，但没有足够的受体相结合，肌纤维不能去极化，从而阻断神经肌肉的传导,12,13,概述,药理作用特点 非竞争性阻滞 肌松药与受体结合后，受体构型发生改变，通道开放，引起突触后膜的去极化，有短暂的肌颤，随后产生松弛性麻痹，还可通过阻塞离子通道或脱敏感阻滞产生阻滞作用。 相阻滞和相阻滞 离子通道阻断 开放型 关闭型,14,概述,药理作用特点 非竞争性阻滞 脱敏感阻滞 激动剂使受体离子通道构型发生变化，使离子通道失活，接头后膜缓慢恢复到极化状态，但在肌松药长时间存在时，通道蛋白仍处于结构异常状态，接头仍不能正常传递。,15,概述,药理作用特点 接头外受体和接头前膜作用 接头外Ach受体存在于接头后膜以外肌纤维膜上，正常人数量很少，但在肌纤维失去神经支配等病理状态（烧伤、创伤、上、下运动神经元疾病等）可大量合成。其兴奋可引起突触后膜去极化。对去极化肌松药敏感。 非去极化型肌松药与接头前膜结合，影响正反馈机制，减缓Ach释放转运，致使不能适应高频刺激，此时使Ach释放量减少，肌松药阻断程度增加。,16,第一节 肌松药麻醉期间的应用,用于气管插管 插管剂量： 23倍ED95（95%的有效量） 注意大剂量快速推注的不良反应 高钾血症（烧伤、创伤、上下运动神经元损害） 恶性高热 支气管痉挛、哮喘、过敏 心律失常 起效时间与肌松强度 肌松药的起效时间与强度成反比,（选自现代麻醉学第三版）,肌松药的插管剂量及临床时效,18,第一节 肌松药麻醉期间的应用,预给量 目的： 缩短按插管剂量给药后的起效时间 预给量及时间间隔： 插管剂量的1/51/10，多数学者认为插管剂量的10%，即20%ED95较好 预给距随后的插管剂量给药时间间隔为5分钟 机制 受体的预先占领，缩短随后给药对余下受体阻滞时间 效果 一般可缩短3060秒,19,第一节 肌松药麻醉期间的应用,用于麻醉中肌松的维持 药物 去极化肌松药 非去极化肌松药 要求 外科手术：肌颤搐抑制幅度达90% 抑制呛咳、精细手术：100%肌颤搐抑制 抑制隆突刺激的呛咳：强直刺激后单次刺激肌颤搐计数3 方法 持续静脉滴注：恒速、TCI 间断追加:首次量的1/51/3,肌松药静滴速度及停药后肌张力恢复,（选自现代麻醉学第三版）,21,第一节 肌松药麻醉期间的应用,肌松药的复合应用 去极化肌松药与非去极化肌松药 先给予小剂量非去极化然后给予去极化肌松药 为了减轻去极化肌松药的副作用 先给予去极化肌松药诱导，后用非去极化肌松药维持 加快诱导速度，增强维持用药效应（去极化肌松药起效快，去极化肌松药阻滞效应增强随后的非去极化肌松药的肌松作用） 在使用非去极化肌松药过程中加用去极化肌松药 满足手中对肌松的特殊需要,22,第一节 肌松药麻醉期间的应用,肌松药的复合应用 非去极化肌松药与非去极化肌松药 前后复合应用 药物作用时间与手术时间吻合 适应术中意外变化 同时复合应用 利用药物的协同或相加作用效应,23,第一节 肌松药麻醉期间的应用,肌松药的复合应用 注意事项 先给予小量非去极化肌松药可削弱其后的去极化肌松药的作用，为保持预期的去极化肌松药的阻滞程度，后者的用量需加大； 先给予去极化肌松药可增强随后的非去极化肌松药的作用 在使用非去极化肌松药的过程中加用去极化肌松药可发生两种情况： 拮抗非去极化肌松药作用，使其作用减弱 产生相或相阻滞，延长非去极化肌松药的作用时间,24,第一节 肌松药麻醉期间的应用,肌松药的复合应用 注意事项 给予长时效非去极化肌松药后加用中时效或短时效非去极化肌松药，前者使后者的时效延长 给予短时效非去极化肌松药后加用中时效或长时效非去极化肌松药，前者使后者的时效缩短 两种非去极化肌松药同时应用产生协同或相加作用,追加肌松药时神经及接头处的大部分受体仍为先前应用的肌松药所占据，其阻滞特点仍以先前的肌松药的特点为主。要经过35个半衰期之后，才呈现后用肌松药的作用特点。,不同药物对神经肌肉接头处受体、离子通道等不同结合位点的亲和力不同。争夺同一个结合位点表现为相加作用，分别通过不同的结合位点则表现为协同作用； 其中一个药物的存在对另一个药物的药代动力学和药效动力学特征产生影响； 影响血浆假胆碱酯酶的活性。,25,第二节 肌松药的不良反应,终板膜或接头外肌纤维膜去极化 钾通道开放：大量钾外流导致高血钾 烧伤高峰危险期：烧伤后2周6个月（24h2y免用） 脊髓损伤（截瘫）高峰危险期：损伤后4周5个月（48h以后免用） 肌颤搐：肌痛、腹内压、眼内压、颅内压 组胺释放 支气管痉挛、哮喘 肺动脉高压 低血压 心动过速,26,第二节 肌松药的不良反应,阻断神经节N1及心脏M受体 部分非去极化肌松药阻断副交感神经胆碱能受体及心脏毒蕈碱样受体引起心动过速，阻断交感神经节烟碱样受体引起低血压。 拟Ach兴奋副交感神经及心脏M受体 去极化肌松药可兴奋副交感神经及心脏窦房结，可以使交感神经紧张性高的病人如儿童引起心动过缓，成人引起结性心律。这尤其在大剂量重复使用时更易发生，严重可引起心搏骤停。,27,第二节 肌松药的不良反应,触发恶性高热 去极化肌松药琥珀胆碱可触发 特点： 给药后突然发生高碳酸血症、高钾血症、快速型心律失常、酸中毒、全身骨骼肌僵直（咬肌痉挛最先出现）、体温急剧升高，最高可至46，多数病人在发病数小时内死于顽固性心律失常和循环衰竭。有些病人死于严重的DIC和继发性肌红蛋白尿引起的肾功能衰竭。 遗传性疾病，骨骼肌细胞纤维膜及肌质网发育缺陷，雷诺丁受体异常，敏感性增高，易被激活，通道易于开放。,28,第三节 影响肌松药的作用因素,影响肌松药的药代动力学 影响肌松药在体内的分布 影响药物的蛋白结合率 增加细胞外液 影响药物的消除 肝肾功能 体内环境,肌松药在体内的消除,（选自现代麻醉学第三版）,30,第三节 影响肌松药的作用因素,影响肌松药的药效动力学 水电解质和酸碱平衡 呼酸：氯筒箭毒、泮库溴铵作用增强，减弱新斯的明的拮抗作用 代酸：增强戈拉碘铵作用，削弱新斯的明对氯筒箭毒、泮库溴铵的拮抗作用 低钾血症和高钠血症：增强非去极化肌松药作用 低钙血症和高镁血症：增强非去极化肌松药作用（减少乙酰胆碱释放）,31,第三节 影响肌松药的作用因素,影响肌松药的药效动力学 低温 影响肌肉、肝和肾血流 降低药物蛋白结合率 影响代谢、排泄和酶活性 影响乙酰胆碱的合成和释放 影响神经肌肉接头部位的敏感性,32,第三节 影响肌松药的作用因素,影响肌松药的药效动力学 年龄 新生儿对非去极化肌松药较成人敏感（发育尚未完全成熟，以及肌松药的分布容积较大和消除较慢，影响需要量和延长时效） 老年人因组织退行性变，肌组织量均减少，肝和肾血流减少，降低肌松药消除，导致药物作用增强，时效延长。,33,第三节 影响肌松药的作用因素,影响肌松药的药效动力学 肌肉神经疾病 重症肌无力：对非去极化肌松药非常敏感，而对琥珀胆碱相对不敏感，使用时易发生II相阻滞。 肌无力综合征：对非去极化肌松药和去极化肌松药均敏感。 肌强直病人：对非去极化肌松药反应正常，而去极化肌松药可引起持续肌痉挛性收缩。 烧伤、上运动神经元和下运动神经元损伤以及神经脱髓鞘病变：可引起该神经支配肌肉的神经肌肉接头以外的乙酰胆碱受体大量增生，对去极化肌松药敏感，有引起高钾血症等危险，但对非去极化肌松药有抵抗。,自身免疫性疾病，自身产生抗Ach受体抗体，作用于神经肌肉接头后膜受体，使受体数量及敏感性均受到破坏,自身免疫疾病，自身产生抗体作用于神经肌肉接头前膜的电压调控钙通道，使神经末梢Ach释放减少,肌浆网对钙的重吸收障碍，导致刺激停止后钙不能顺利返回肌浆网，肌肉持续收缩,34,第三节 影响肌松药的作用因素,影响肌松药的药效动力学 假性胆碱酯酶异常 减少：肝疾病、饥饿、妊娠末期及产褥期 活性降低： 药物：有机磷、六甲溴铵、单胺氧化酶抑制剂、抗癌药、苯乙肼、依可碘胺、四氢氨基吡啶、甲氧氯普胺、特布他林等 遗传疾病,35,第三节 影响肌松药的作用因素,药物相互作用 吸入全麻药 增强非去极化肌松药作用 显著增强：异氟烷、恩氟烷、地氟烷 中度增强：氟烷 低度增强：氧化亚氮 增强非去极化肌松药时效 增强去极化肌松药作用 普遍较弱，可诱发相阻滞，以异氟烷最显著,抑制中枢神经 降低接头后膜对去极化作用的敏感性 接头外受体作用 影响受体构型,36,第三节 影响肌松药的作用因素,药物相互作用 局麻药和抗心律失常药 局麻药