制药机械(设备)验证导则标准介绍

JB/T20091-2007制药机械（设备）验证导则标准介绍制药机械（设备）验证导则是制药装备行业一项急需的指导性标准，急需制定的原因，在于药品生产质量管理规范（GMP）规定对制药设备要进行产品和工艺验证（未经过及未通过验证的不能投入使用）；二是制药机械设备的验证正在成为药品生产企业（简称使用方）衡量和评价制药机械产品质量、订货以及对制药装备制造企业（简称制造方）产品的市场认可方式。故急迫需要在行业内规范指导制药设备的验证活动，配合GMP的有效实施。 关于制药设备验证问题GMP在第七章专门进行了规定，GMP认为制药设备在作为药品生产手段的同时，又是不可忽视的污染因素之一，产生这种认识是源于美国食品药品管理局（FDA）就曾发生在60年代污染输液所至触目惊心的药难事件，针对一度频频爆发的败血症案展开的调查，得出的结论出乎意料，并非是企业没做无菌检查或违反药事法规，而是在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计的缺陷以及生产过程的偏差，导致了如：设备上的压力表及温度显示与实际部位的需要并不一致而未达到灭菌要求；设备密封缺陷导致药品再次受污染；操作方法以至设备排放（散尘、散热、废气、废水）等等，由于制药加工设备的设计、制造、使用环节的很多方面都可能存在引发污染和交叉污染的潜在危险，FDA将其原因归结为“过程失控”，故提出对药品生产环节进行管理和对生产设备进行验证的规定，这就是为什么要对制药用设备验证的主要原因，也是区别于一般用途机械而处在受监控的理由。制药机械及设备的验证虽然是使用方按照GMP而展开的关于制药设备购置及投用前的例行工作，但它已成为用户选择和评价制药机械产品性能和质量的手段，也引发了制造方相互间产品的潜在竞争，设备的验证让企业感觉到了产品生产与市场的接轨和ISO所提出的社会责任标准的直接内涵，这一动态驱使制造方自觉或不自觉地开始关注自己产品的性能和服务水平，为指导和规范企业开展和参与验证活动适时提出了该验证导则的制定。 该标准经国家发展和改革委员会办公厅以2005739号文批准立项，经调研和多次征求意见后审定通过，并经国家发展和改革委员会2007年第16号公告予以发布，于2007年9月1日起实施。 为配合标准的实施，以下就编制和实施标准的有关问题说明如下： 1、标准的名称 关于“制药机械（设备）验证导则” 标准名称的确定，既考虑到该标准的实施内容不仅涉及制造方，同时也关系到使用方，又考虑到制药机械产品在使用方被称之为“设备”，但对制造方来讲，则叫“产品”而不能称为设备和GMP是针对药品生产亦称为设备的缘故而综合考虑确定的。 2、标准的适用范围 标准规定了制药机械（设备）验证的术语和定义、原则、目的、范围、程序、方案、内容、实施及制造方应提供的技术文件资料，适用于制药机械设备设计确认（DQ）、安装确认(IQ)、运行确认(OQ)和性能确认(PQ)工作的指导。在标准适用范围中虽未说明标准适用于制造方和使用方，但其标准名称的主体要素“制药机械（设备）”包含有与双方实施的相关联系。 3、术语和定义 在该部分中，建立了与其标准实施有关的一些新的术语。其中，新制定的“制药机械（设备）验证”术语，是指使用方对制药机械设备进行设计确认、安装确认、运行确认和性能确认，并有文件证明的系列确认的活动。此定义明确了设备验证的工作内容和要求，它与药厂常讲的验证是有区别的，“验证”系指证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动。由此可见，验证是全方位的活动，其工作的内容是大于且包括了制药机械设备验证的。 “用户需求标准（URS）” 是强调药机产品应满足用户需求的意愿，也是产品市场发展要求的趋势。该术语指用户对产品性能、技术、使用、服务等提出的要求，并在购销合同中经制造方和使用方共同确立的文件。 “制药机械（设备）新产品设计确认”是相对药厂设计确认（预确认）提出的新术语。药厂进行的设计确认与药机厂新产品设计确认原则相同（都要求符合GMP），但确认的内容、时段和控制目标不大相同（一种是对现行产品是否符合要求的确认，可喻为后期确认；再一种是对处在研发期产品设计的确认，可喻为前期确认）。新产品设计确认是用于保证产品设计质量而针对制造方提出的，系指产品在方案设计阶段的工作，是指导成功研发、改进及制造前的阶段性审查，与现行机械行业产品设计程序中的“方案设计”阶段的要求相似，所不同的是新产品设计确认强调了文件化管理的必要性和严肃性，是避免忽视“过程”引发设计的失误或缺陷的有效程序。新产品设计确认的目的在于增强制造方设计管理和产品设计符合GMP要求的措施保证。这里须说明的是新产品设计确认是以制造方为主的工作，不代替使用方的设计确认，使用方在选型中仍应进行确认。 4、验证的原则 验证是药厂对设备投用前的管理行为，所以对于制药设备的验证工作药厂是实施的主体，制造方相对是客体。验证虽与药机厂无直接关系、但存在密切的联系，因为药机产品是药机企业提供的，最终是要销售和满足使用的，要用户满意，就是说质量还是要用户来评说。所以不论从市场角度和国际规则（市场责任标准）的趋势，对于制造方来说验证是产品被认知的一种市场竞争和质量评价的方式，从发展策略的观点都需要药机厂积极主动的参与验证。根据对这种关系的理解确立出设备验证的三个原则，即：明确验证的依据，要按照药品生产质量管理规范、产品标准、用户需求标准和制药工艺等要求制定验证方案；明确验证的严肃性，规定了验证方案的审批程序和实施步骤的要求；明确制造方在验证中的义务和积极配合使用方完成制药机械（设备）验证的要求。 5、验证的目地 设备验证的目的是对制药设备的各项确认活动均要有文件证明，使验证的各环节过程确实受到控制，即：对设计、安装、运行和性能的确认过程和结论均要求有责任人签署的文件形式的确认。“文件化”具有数据管理的溯源性、真实性，是实施GMP最重要的基本方法，它使产品无论从技术管理角度和产品质量评价角度都有了确切的根据，这对制造方产品的更新、改进都十分有价值资源。 6、验证的范围 验证范围是依GMP要求和制药装备的特点及制药工艺的条件来决定。原则上凡直接或间接影响药品质量的，与制药工艺过程、质量控制、清洗、消毒或灭菌、安全和数据真实性等方面相关的制药机械设备，应属于必须进行验证的范围；其它辅助作用或不对药品质量产生影响的制药机械及设备可不列为必须验证的范围。这仅是宏观的范围原则，至于具体到某个产品是否需验证的界定应依照上述原则由使用方按设备用途和工作介质等因素确定。 7、验证的程序 标准规定了验证中设计确认、安装确认、运行确认和性能确认四个确认的依次程序，在验证程序中明确了制药机械设备进入使用地点后的安装确认、运行确认和性能确认由使用方完成，必要时可由双方协议共同完成。这是从验证定义和验证主体角度讲的，表达了一种责任关系，这并非排除了制造方的义务。在四个确认程序编制中，标准着重体现药机企业的参与性，至于参与的程度，在实施中主要需由双方结合实际、协议来开展，标准作了原则性的要求未作硬性规定，因为验证中最终确认的评价权在使用方，制造方在产品售后一般负有对其产品安装调试至合格的职责（指硬件服务）和配合确认的义务（指相关软件提供）。 8、验证的方案 验证方案是指导验证工作实施的行动依据，标准对方案制定遵循了科学编制、严肃责任的思想，在了解多个企业现行验证方案的常规要求后，总结提出了验证方案编制的基本内容，强调了验证方案审核批准程序的严肃性和规范化。由于制造方对其产品的结构性能的了解程度多于使用方，建议在验证方案的合理编制上推荐双方共同参与，同理，制造方新产品设计确认方案的编制也需要使用方的介入。原对验证方案的编制是采取以范本格式用附录的形式编写的，属参考性的、列为资料性附录。在最终送审稿时决定去掉，原因一是验证方案的编制格式在有关资料中有多种版本，不宜统一和再出新；二是验证方案主要是由使用方做，故不适宜本标准规定；三是原附录占据了标准近2/3篇幅。 9、验证内容与实施 验证内容和实施是该标准的主要部分，确认什么、如何实施是大家最关注的，该部分用于使用方开展验证及制造方配合验证的指导。对这部分的编写是以GMP验证要求和使用方设备管理等方面提出的，明示各确认阶段的确认内容，提示制造方在验证中应参与和注重的方面，促使和鼓励制造方重视产品质量与服务意识，调正制造方在GMP活动中和市场中的位置。 1）设计确认方面 使用方在对制药机械产品设计确认时，可能面对的有定型产品或新产品，设计确认对这两种情况的原则只有一个，就是要符合GMP、要符合使用要求。对于定型产品的设计确认，主要是由使用方从现行产品的适用性角度上对产品是否满足使用条件、环境和工艺要求上加以确认，由于定型产品通常都是经过技术或投产鉴定有较完整的技术资料，故实施确认时，掌握GMP的要求和制造方提供确认的相关产品资料，并将考察制造方对此类设备的经验、执行的标准、熟知GMP的程度、技术服务水平、技术资料和企业信誉等列为设计确认的内容即可开展确认。而新产品一般是根据市场需求或用户特定的功能需求研发或改进的，产品尚缺少实践及时间的考验，无论使用方选择新产品还是制造方新产品研发都需谨慎对待。这主要在于新产品的研发存在一定的技术风险和市场风险，这种风险不仅对使用方有，更多的风险是在制造方。因此，该标准专门对制造方提出了新产品设计确认的要求来保障设计质量、减少风险。其新产品的设计确认不是在产品研制出来、进入市场之后才去确认它的适用性，而是在新产品的设计开发阶段就要开始，就要加以控制，要调研论证用户需求与功能结构设计的先进合理性、可行性，通过机械设计程序中的“方案设计”、“技术设计”再到“工作图设计”来保证产品设计质量，实际上新产品设计确认指的就是对“方案设计”和“技术设计”阶段工作的确认。鉴此，该标准明确要求设计执行JB20067-2005制药机械符合药品生产管理规范的通则强制性标准，对新产品设计要求的门槛提高了，实施的内容也更加细化，涉及到材料、结构、清洗或消毒灭菌、控制方式与可操作性、安全、环保及节能性、与相关设备及相关公用设施的接口等GMP对制药设备的要求，所以新产品的设计确认是不等同于使用方产品选型前的设计确认（预确认）。由于新产品设计确认是在产品研发阶段以制造方为主进行的，新产品的设计确认是保证新产品成功开发的关键性基础工作，也是针对药机产品设计文件有待加强与完善而提出的。实施新产品设计确认要由制造方项目负责人、使用方代表和相关专家组成的设计确认小组，充分考虑用户需求制定设计确认方案，对新产品的功能、结构进行论证做出确认结论，制造方则依据这一结论决定是否进入产品制造程序或进行新产品设计方案的修改。新产品设计确认形成的文件是新产品鉴定或产品投产鉴定的审查依据，也可作为使用方设备选型时进行设计确认的参考。 2)安装确认方面 制药机械设备安装确认主要是通过设备安装后，确认设备的安装符合设计要求，文件及附件齐全，通过对其检验并用文件的形式证明设备的存在。确认内容包括： (1)文件检查和建档，其中包括制造方随机提供的文件和物品，还包括使用方建立的设备管理文件与设备安装相关的控制系统和公用介质（工艺气体、真空、水、蒸汽、冷媒等）验收合格文件，制造方提供的设备安装指导文件等是否齐全。 (2)设备安装检查和验收，其中包括设备安装地点的环境；设备安装位置和空间满足生产和维修的需要；工艺管道；电源和设备电气系统的性能；设备安全与控制系统等符合要求。安装确认和安装在概念上是有区别的，不要将安装确认和安装调试相混淆，顾名