第三章 第一节 药物的体内过程
第三章 药物代谢动力学（药动学）药动学（pharmacokinetics）是研究机体对药物的处置过程的科学，即研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程和血药浓度随时间变化的规律的科学。第一节 药物体内过程体内过程即吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）的过程，又称ADME系统。吸收、分布、排泄通称药物转运（tranportation of drug）。代谢变化也称生物转化（biotransformation）。代谢和排泄合称为消除（elimination）图3-1 药物体内过程示意图一、药物的跨膜转运1被动转运（passive transport）类型：1）脂溶扩散（lipid diffusion；简单扩散）2）水溶扩散（aqueous diffusion；滤过）3）易化扩散（facilitated diffusion）（需载体，有饱和、竞争抑制）特点：顺差（浓度、电位），不耗能；不需载体，无饱和、竞争抑制。2主动转运（active transport）特点：逆差（浓度、电位），耗能；需载体，有饱和、竞争抑制。3膜动转运（cytopsis transport）胞饮（pinocytosis）胞吐（exocytosis）整个体内过程都涉及药物体内跨膜转运。大多数药物体内转运过程属于被动转运（脂溶扩散）。分子量小，非解离型，脂溶性大，极性小的药物易被动转运。二、吸收药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。吸收速度主要影响药物起效的快慢；吸收程度主要影响药物作用的强弱。影响吸收速度和程度的因素：药物理化性质、剂型、剂量给药途径：起效：吸入>肌内注射>皮下注射>口服>直肠>皮肤吸收环境等。1消化道吸收1）口服（oral administration，per os，p.o.）大多数药物常采用口服给药，以肠道（小肠）吸收为主。首过消除（first-pass elimination）：口服吸收的某些药物，在首次通过肠粘膜及肝时，可经受代谢灭活，致使进入体循环的药量减少，此现象称为首过消除（首过效应、首卡效应）。首过消除显著的药物，口服用药量大，利用率低。2）直肠给药优点：避免药物对上消化道的刺激。3）舌下给药优点：无首过消除。适宜脂溶性高，应用剂量小而高效，p.o.首过消除大的药物。如，硝酸甘油应舌下含服治疗心绞痛（缓解发作）。【吸收环境pH对吸收的影响】pH改变主要通过解离与非解离分子的比值改变而影响吸收。药物吸收环境非解离脂溶性吸收弱酸酸多大多弱碱碱多大多弱酸碱少小少弱碱酸少小少例：弱酸性药物易在酸性胃液中吸收；弱碱性药物易在碱性肠液中吸收。意义：即改变胃肠道腔内的pH，可以促进或抑制药物的吸收。如，抑制药物的吸收有利于解毒。2注射部位吸收注射给药（injection administration）途径：皮下注射（subcutaneous injection）；肌内注射（intramuscular injection）。特点：吸收迅速、完全。脂溶性 ® 脂溶扩散，水溶性小分子 ® 滤过适宜消化道中易被破坏、不易吸收、首关消除明显药物。3呼吸道吸收吸入给药（inhalation administration），经肺泡上皮吸收。4皮肤、粘膜吸收5血管内给药静脉注射、静脉点滴无吸收过程，可迅速起效。三、分布分布是药物从血液向组织器官转运的过程。大多数药物在体内的分布是不均匀的。影响分布的因素：1药物与血浆蛋白结合多数药物在血浆中与血浆蛋白结合。血清蛋白是主要的结合蛋白。游离型：分子量小、易跨膜转运、参与代谢和排泄、是活性形式；结合型：分子量大、不易跨膜转运、暂时失活、不参与代谢和排泄，是储存形式。结合型药物的特点和意义1）可逆性：处于动态平衡，当已游离的药物被代谢和排泄，可从结合型解离出游离药物补充。2）饱和性：血浆蛋白有限，饱和后，增加药量，作用，毒性。3）竞争性：当高血浆蛋白结合率的药物共存时，易发生竞争血浆蛋白结合位点，结合力强者把结合力弱者从血浆蛋白结合位点排挤下来，使后者游离浓度，作用，毒性。2局部器官血流量血流丰富，分布快；脂肪组织血流虽少，却是脂溶性药物的巨大储库。3组织的亲和力某些药物对某些组织有特殊亲和力，从而使药物分布具有一定的选择性。组织亲和力高，分布多，如甲状腺对碘。4体液pH临床上用碳酸氢钠碱化血液、尿液，能促进巴比妥类弱酸性药物由脑细胞向血浆转运，并促进从尿排出，因而可解救巴比妥类药物中毒。（同性相斥，异性相吸）5体内屏障1）血¾ 血-脑屏障（blood-brain barrier，BBB） ®脑细胞、脑脊液脂溶性高，易脂溶扩散至脑组织。2）母体血¾ 胎盘屏障（placental barrier） ®胎儿血多数药物易进入胎儿循环。穿透屏障，可能有利，可能有弊透血脑屏障 利：如：抗菌药治疗细菌性脑膜炎（SD治流脑）弊：如：麻黄碱预防哮喘时有中枢兴奋作用透胎盘屏障 利：如：母体服药防治胎儿疾病弊：如：胎儿中毒，致畸6再分布（redistribution）四、生物转化生物转化是指药物在体内发生的化学结构变化。体内代谢药物的主要器官是肝脏。1生物转化类型 生物转化两相反应第一相：氧化（oxidation）、还原（reduction）、水解（hydrolysis）产物多数是灭活（inactivation）的代谢产物，但也有少数变成活化（activation）或毒性代谢产物。第二相：结合（conjugation）可使代谢产物水溶性和极性增高，利于药物经肾排泄，防止和减少药物在体内长期贮留及引起蓄积中毒。2催化酶专一性酶：乙酰胆碱酶，单胺氧化酶非专一性酶：（肝）药酶（hepatic drug enzymes）能增强药酶活性的药物，称为药酶诱导剂（enzyme inducer）。能降低药酶活性的药物，称为药酶抑制剂（enzyme inhibiter）。意义：药酶诱导剂与被药酶转化的药物合用，可使后者的代谢增强，其药理活性比单用时减弱，甚至无效；t1/2缩短，作用维持时间缩短。药酶抑制剂与被药酶转化的药物合用，可使后者的代谢延缓，其药理活性比单用时增强，甚至产生毒性等后果；t1/2延长，作用维持时间延长。某些肝药酶诱导剂可促使自身代谢增强，久用该药可产生耐受性。五、排泄排泄是药物或其代谢产物经排泄器官或分泌器官排出体外的过程。它与药物的生物转化构成药物的消除。肾脏是大多数药物排泄的重要器官，胆汁排泄也较重要。某些药物还可从肺、乳腺、唾液、汗腺排出。1肾排泄：肾排泄药物主要取决于肾小球滤过、肾小管再吸收与肾小管分泌。1）肾小管再吸收再吸收的量与尿液pH值有密切的关系。临床上可以利用改变肾小管内液体的pH，以改变其中解离型与非解离型药物的比率来加速或延缓排泄。药物尿液非解离脂溶性重吸收排泄弱酸酸多大多少弱碱碱多大多少弱酸碱少小少多弱碱酸少小少多2）肾小管分泌肾小管细胞有酸性药物、碱性药物两类主动分泌系统。同类药物之间有竞争性抑制现象。分泌减少者，作用增强，作用维持久。2胆汁排泄某些经胆汁排泄入十二指肠的药物的代谢产物，在肠中受细菌、酶的水解转化成原型药物，可被重吸收而再进入体循环，形成肝肠循环（hepato-enteral circulation）。意义：肝肠循环可使药物消除缓慢，作用维持时间持久。3乳汁排泄药物可经脂溶扩散进入乳汁。乳汁偏酸性，弱碱性药物易经乳汁排泄，哺乳期用药应注意。4其它途径排泄肠液、唾液、泪水、汗液等。7
