分析化学第八章

药物化学教研室,叶连宝E-mail ywpl110163.com,重点药物,地西泮 美沙酮 氯丙嗪 溴新斯的明 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 西米替丁 奥美拉唑 阿司匹林 布洛芬 环磷酰胺 氟尿嘧啶阿莫西林 头孢噻污钠 氯霉素环丙沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 利巴韦林甲磺丁脲雌二醇 醋酸地塞米松维生素A 维生素C,第 八 章 抗 生 素Antibiotics,抗生素是微生物的代谢产物或合成类似物，在体外能抑制生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。抗生素用途：治疗大多数感染性疾病、用于肿瘤的治疗、免疫抑制和刺激植物生长。抗生素的来源：生物合成(发酵)、化学全合成或半合成。,抗生素的来源,生物合成(发酵)化学全合成半合成方法,-内酰胺抗生素 四环素类 氨基糖苷抗生素 大环内酯类 氯霉素类抗生素,抗生素的分类： (化学结构特征),作用机理,抑制细菌细胞壁的合成：抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。(-内酰胺抗生素)与细胞膜相互作用：影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。(多粘菌素和短杆菌素)干扰蛋白质的合成：使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类，四环素类和氯霉素)抑制核酸的转录和复制(喹诺酮类),耐药机制,使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶点发生改变细胞特性的改变细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞,耐药性又称抗药性,一般是指病原体与药物多次接触后,对药物的敏感性下降甚至消失,致使药物对该病原体的疗效降低或无效。微生物.改变膜的通透性而阻滞药物进入、改变靶结构或改变原有代谢过程都是病原体产生耐药性的机制耐药性的药物较多，除了常用的抗生素类外，还可见于抗微生物、抗寄生虫、抗肿瘤 耐受性(Tolerance)指药物连续多次应用于人体,其效应逐渐减弱,必须不断地增加用量才能达到原来的效应。耐受性是药物治疗中的一种常见现象,其发生的机理可因药物性质的不同而异。快速耐受性和交叉耐受性易产生耐受性的药物较少，常用的有：硝酸甘油、麻黄碱、巴比妥类、地西泮、氯丙嗪、吗啡、肼屈嗪等。 耐受性是机体对药物的反应，耐药性是病原体对药物的反应。,§1. -内酰胺抗生素 -Lactam Antibiotics,分子中含的由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团,分类,青霉素类头孢菌素类非典型的-内酰胺抗生素类：碳青霉烯，青霉烯，氧青霉烷和单环的-内酰胺,结构类型和发展,1、青霉素类2、头孢菌素类3、单环的-内酰胺4、碳青霉烯5、-内酰胺酶抑制剂,结构特征,都具有一个四元的-内酰胺环-内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二杂原子稠合(单环除外)与氮相邻的碳原子连有一个羧基-内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基(具有单环结构的诺卡菌素除外),立体结构,稠合环不共平面环上取代基的立体化学标位用和符号,手性碳:青霉素类的绝对构型：2S、5R、6R头孢菌素类的绝对构型：6R、7R,1.青霉素类,分为：天然青霉素从天然发酵中得到半合成青霉素 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶,天然青霉素(七种）,青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素 N,1. 青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐又名：苄青霉素、青霉素G第一个用于临床的天然的抗生素，不能口服，用其钠盐，增强水溶性，临床通常粉针,结构特征,由-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力比较大-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂，进攻来源于细菌，产生药效，进攻来源于其它，则失效,稳定性,青霉素钠遇酸、碱、酶或氧化剂等迅速失效1、不耐酸：在强酸性或氯化高汞作用下，发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，生成青霉醛,在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻-内酰胺环进攻，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸进一步分解生成青霉醛和青霉胺,2、不耐酶、碱 在碱性条件下，或在某些酶(如-内酰胺酶)的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸，加热时易失去CO2，生存青霉噻唑酸,3、遇到胺和醇时，生成青霉酰胺和青霉酸酯4、生产和使用过程中， -内酰胺环开裂，发生分子间聚合反应，形成高分子聚合物，失去了抗菌活性，又引起严重的过敏反应。使用前新配制，皮试。,作用机理,抑制细菌细胞壁的合成。 -内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡细胞壁是细菌细胞所特有的，作用具有较高的选择性。G+的细胞壁粘肽含量比G-高，因此青霉素G对G+的活性比较高，也造成其抗菌谱比较窄的原因。,体内代谢,青霉素G的钠盐，不能口服，因为胃中强的胃酸会导致酰胺侧链水解和-内酰胺环开环而失去活性临床注射给药后，能够迅速吸收，同时也很快以游离酸的形式经肾排出,临床应用,主要用于G+，如链球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染。,使用缺点及不良反应,对酸不稳定，只能注射给药，不能口服；抗菌谱窄；产生耐药性；对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡；-内酰胺类抗生素之间常发生交叉过敏现象。,产生过敏的原因,-内酰胺类抗生素的过敏源有内源性和外源性两种 外源性过敏源主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质。 内源性过敏源可能来自于生产，贮存和使用过程中-内酰胺环的开环自身聚合，生成的高分子聚合物。,交叉过敏反应,1,7位开环，聚合-内酰胺类抗生素都 能形成相同结构的缺原决定簇，因此产生强烈的交叉过敏反应。使用前皮试,青霉素V Penicillin V,在青霉素的发酵液中加入人工合成的前体苯氧乙酸而得到的天然的青霉素可口服侧链引入的电负性的氧原子，,阻止侧链的羰基电子向-内酰胺环转移，增加了对酸的稳定性。抗菌谱，抗菌作用、适应症、不良反应和青霉素G相同,半合成青霉素,自五十年代开始，研究了数以万计的半合成青霉素的衍生物以6-APA为原料，对青霉素改造，取得了重大进展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素广谱的青霉素,（1）耐酸,青霉素V,侧链具有吸电子基团,（2）耐酶苯唑西林钠      Oxacillin Sodium,具有较大空间位阻,结构特点,作用特点,是第一个耐酸，耐酶的青霉素可口服、注射用药主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染,奈夫西林Nafcillin,乙氧萘西林耐酸，耐酶,6引入甲氧基,替卡西林,替莫西林：耐酶抗菌谱窄，对G有活性是血浆半衰期最长的青霉素类药物,（3）广谱,阿莫西林,氨苄西林,哌拉西林,羧苄西林,构效关系,阿莫西林(Amoxicillin):羟氨苄青霉素,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷,理化性质,1. 性状：Amoxicillin是白色或类白色结晶性粉末,味微苦.微溶于水,不溶于乙醇.2. 酸碱两性：羧基(酸性)、酚羟基(弱酸性)氨基(碱性),3. 稳定性：,水溶液pH6时比较稳定.Amoxicillin易发生聚合反应:侧链中含游离氨基,合成,Penicillin Acylase,体内代谢,Amoxicillin对胃酸稳定,口服吸收良好,半衰期为1.5小时.约有1250%的药量在肝内代谢经肾排出.24小时排出量约为给药量的2060%.,临床应用,对G+菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍低,对G- 菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强.主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染.使用后易产生耐药性.,氨苄西林 (Ampicillin ):,氨苄西林对流感杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌等有效.临床用于心内膜炎、脑膜炎、败血症等.,哌拉西林(Piperacillin):,抗绿脓杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌等.作用强, 耐酶.用于上述细菌引起的感染.,羧苄西林(Carbenicillin):,需注射给药,毒性较低,体内分布广.临床主要用于绿脓杆菌、大肠杆菌等引起的感染.用其消旋体的钠盐.,青霉素类药物的构效关系,头孢菌素类:,分为：天然头孢菌素 头孢菌素C、头菌素C半合成头孢菌素,分类,天然头孢菌素 :头孢菌素C、头菌素C半合成头孢菌素 :以7-氨基头孢烷酸 (7-ACA)为基本母核,引入适当的侧链,(一). 天然头孢菌素,头孢菌素C:对酸较稳定头霉素C:对酶稳定,头孢菌素C (Cephalosporins C):,对酸较稳定能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌, 对革兰氏阴性菌亦有活性.,结构特征,具有一个四元的-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成，“四元骈六元”环的张力比青霉素的环张力小2,3位双键可与N-1的未共用电子对共轭，因此头孢菌素比青霉素稳定C-3位乙酰氧基的存在是一个较好的离去基团,引起头孢菌素失活的原因头孢菌素进入体内后C-3位的乙酰氧基易被体内的酶水解，而代谢失活，形成内酯无游离的羧基存在，而无活性,过敏性,发生率低，且彼此不引起交叉过敏反应。侧链为主的抗原簇,结构改造,7-酰氨基部分：抗菌谱的决定性基团7-氢原子：能影响对-内酰胺酶的稳定性环中的硫原子：抗菌效力有影响 3-位取代基：能影响抗生素效力和药物动力学的性质,第一代,第二代,第三代,第四代,对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。,对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。,对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。,3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。,半合成Cephalosporins衍生物分类,头孢氨苄 Cefalexin,又称为先锋霉素、头孢力新口服给药对革兰氏阳性菌效果好，对革兰氏阴性菌的效果较差，临床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗,头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium,化学名：(6R,7R) - 3-(乙酰氧基)甲基-7-(2-氨基- 4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基- 8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠,结构特征,7-位的侧链酰胺位是顺式的甲氧肟基、2-氨基噻唑的基团。甲氧肟基对-内酰胺酶的高度稳定作用。 2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。耐酶、广谱。,理化性质,稳定性：光照,合成,体内代谢,在肠道中不吸收，注射给药在肝中代谢为活性较低的代谢物，连同一些原型物由尿排出,临床应用,对革兰氏阴性菌活性增强，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎，呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗,头孢乙腈 Cefacetrile,用钠盐，主要用于革兰氏阳性菌注射给药,头孢唑林 Cefazolin,