药物化学 教学课件 ppt 作者 李玉杰 邢晓玲 主编第十章 神经系统药物

第十章 神经系统药物,本章教学目标：,1.掌握局麻药的结构类型、局麻药的构效关系、代表药物的结构特点及性质。 2.掌握巴比妥类药物的性质、构效关系及代表药物的结构和临床应用。 3.熟悉苯并二氮卓类、吩噻嗪类药物的结构特点 4.掌握黄嘌呤类药物的结构特点及性质。 5.掌握吗啡的结构、性质、临床应用特点；熟悉全合成镇痛药的分类； 6. 熟悉拟胆碱药和抗胆碱药的作用机制、各类代表药物的结构、性质及临床应用。 7.熟悉拟肾上腺素药的构效关系。 8.熟悉H1受体拮抗剂的类型。,神经系统药物的作用靶点集中在神经系统，神经系统可分为中枢神经系统和外周神经系统。因此，神经系统药物可以分为中枢神经系统药物和外周神经系统药物。中枢神经系统药物主要有全身麻醉药、镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药及中枢兴奋药。外周神经系统药物主要有局部麻醉药、拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药及抗组胺药。,第十章 神经系统药物,第一节 麻醉药,1. 全身麻醉药 2. 局部麻醉药,一、麻醉药的分类,第十章 神经系统药物,全身麻醉药简称全麻药，是一类能广泛抑制中枢神经，暂时引起意识、感觉特别是痛觉的消失，使骨骼肌松弛，能控制内脏反射反应，以便进行外科手术的药物。,二、全身麻醉药,全麻药分类（根据给药途径的不同） 1. 吸入性麻醉药 2. 静脉麻醉药,1. 吸入性麻醉药：是一类化学性质不活泼的气体或易挥发性液体。临床应用药物的化学结构类型主要有烃类、卤代烃类、醚类及无机化合物等。 麻醉乙醚：易挥发性液体，有特异臭味，易燃易爆，易氧化生成过氧化物和乙醛。肌松作用较强，对心、肝、肾毒性低，但诱导期和苏醒期较长，易发生意外，且对呼吸道有刺激性，易导致术后呼吸道感染。由于具有这些缺点，一些国家已停止使用。,第一节 麻醉药,第十章 神经系统药物,二、全身麻醉药,氧化亚氮：又名笑气，为无色、味甜无刺激性液态气体，性质稳定，不易燃易爆。氧化亚氮用于麻醉时患者感觉舒适愉快，镇痛作用强，停药后苏醒较快，对呼吸和肝、肾功能无不良影响，对心肌略有抑制作用。 含氟卤代烃 ：具有毒性相对较小，易燃性降低等特点。,第一节 麻醉药,F3CCHBrCl,氟烷,（CF3)2CHOCH2F,七氟烷,第十章 神经系统药物,二、全身麻醉药,2.静脉麻醉药：又称非吸入性全麻药，通常采用静脉注射给药，其麻醉作用迅速，对呼吸道无刺激作用，不良反应少，使用方便。,第一节 麻醉药,静脉麻醉药分类 （根据结构特点）,1）巴比妥类：如硫喷妥钠 2）非巴比妥类：如-羟丁酸钠、盐酸氯胺酮等,第十章 神经系统药物,二、全身麻醉药,硫喷妥钠,-羟丁酸钠,盐酸氯胺酮,第一节 麻醉药,（一）芳酸酯类,1.发展 1884年可卡因用于临床；1890年合成局麻药苯佐卡因 ；1904年合成了普鲁卡因 ，临床用其盐酸盐。,三、局部麻醉药,局部麻醉药简称局麻药，是一类作用于外周神经末梢或神经干，能可逆性地阻断神经冲动的传导，在意识清醒的条件下，使局部疼痛暂时消失的药物。,第十章 神经系统药物,第一节 麻醉药,可卡因,苯佐卡因,普鲁卡因,第十章 神经系统药物,三、局部麻醉药,（一）芳酸酯类,1.发展,第一节 麻醉药,1）普鲁卡因的苯环上增加其他取代基，局麻作用增强。,2.构效关系,氯普鲁卡因,羟普鲁卡因,第十章 神经系统药物,（一）芳酸酯类,三、局部麻醉药,第一节 麻醉药,2）普鲁卡因苯环氨基上的氢被烷基取代，局麻作用增强。,3）改变普鲁卡因氨基与酯基间的碳链，局麻作用延长。,丁卡因,二甲卡因,第十章 神经系统药物,2.构效关系,（一）芳酸酯类,三、局部麻醉药,第一节 麻醉药,4）羧酸酯中，以电子等排体“S”代替“O”，则药物脂溶性增大，见效快 。,硫卡因,第十章 神经系统药物,2.构效关系,（一）芳酸酯类,三、局部麻醉药,第一节 麻醉药,3.代表药物,盐酸普鲁卡因,第十章 神经系统药物,（一）芳酸酯类,三、局部麻醉药,合成方法：,第一节 麻醉药,第十章 神经系统药物,3.代表药物,（一）芳酸酯类,三、局部麻醉药,水解反应（含有酯基）,盐酸普鲁卡因,第一节 麻醉药,pH值增大、温度升高、紫外线、重金属离子可加速氧化。,第十章 神经系统药物,3.代表药物,（一）芳酸酯类,三、局部麻醉药,氧化反应（含有芳伯氨基）,该反应可用于盐酸普鲁卡因的鉴别和含量测定。,水溶液加碘试液、苦味酸试液或碘化汞钾试液可产生沉淀。,重氮-偶合反应（含有芳伯氨基）,生物碱的沉淀显色反应（含有叔胺）,盐酸普鲁卡因,第一节 麻醉药,局麻药，作用较强，毒性较小，时效短。亲脂性低，不易穿透粘膜，只作注射用药。临床用于浸润麻醉、传导麻醉，一般不用于表面麻醉。偶见过敏反应，用药前宜做皮肤过敏试验。,第十章 神经系统药物,应用,3.代表药物,（一）芳酸酯类,三、局部麻醉药,第一节 麻醉药,（二）酰胺类,1.发展 最早合成的化合物为尼万宁，由于其刺激性太大，不能用作局麻药。至20世纪30年代，合成了利多卡因，其局麻作用比普鲁卡因强2倍，作用时间延长1倍，穿透力强，无蓄积作用，具有抗心率失常作用。,三、局部麻醉药,第十章 神经系统药物,尼万宁,利多卡因,第一节 麻醉药,后来合成的三甲卡因、丙胺卡因、布比卡因、辛可卡因等酰胺类局麻药三甲卡因麻醉作用和时间较利多卡因长，毒性低，主要用于浸润麻醉、表面麻醉及硬膜外麻醉。丙胺卡因麻醉时间较利多卡因长，毒性较低，用于硬脊膜外麻醉、阻滞麻醉和浸润麻醉等。布比卡因为强效局麻药，作用强度大，作用时间长。辛可卡因麻醉作用强，但毒性也大，易透过黏膜，多用于角膜麻醉。,第十章 神经系统药物,（二）酰胺类,三、局部麻醉药,1.发展,第一节 麻醉药,三甲卡因,丙胺卡因,第十章 神经系统药物,（二）酰胺类,三、局部麻醉药,1.发展,布比卡因,辛可卡因,第一节 麻醉药,2.代表药物 盐酸利多卡因,第十章 神经系统药物,（二）酰胺类,三、局部麻醉药,稳定性 对酸、碱均较稳定，不易水解。,第一节 麻醉药,第十章 神经系统药物,2.代表药物 盐酸利多卡因,（二）酰胺类,三、局部麻醉药,其水溶液加硫酸铜试液和碳酸钠试液，立即显蓝色，加三氯甲烷摇匀后放置，三氯甲烷层显黄色。,其乙醇溶液与氯化钴试液显绿色，放置后生成蓝绿色的沉淀。,其水溶液加苦味酸试液，立即产生沉淀。,稳配位反应（酰胺结构）,生物碱的沉淀反应（叔胺结构）,第一节 麻醉药,本品麻醉作用比普鲁卡因快、强而持久，安全范围较大，能穿透粘膜，可用于各种局麻方法。临床主要用于传导麻醉和硬膜外麻醉。还可用于抗心律失常。 毒性反应发生率较普鲁卡因高，过敏反应发生率低。临床用药量控制较严。,第十章 神经系统药物,应用,2.代表药物 盐酸利多卡因,（二）酰胺类,三、局部麻醉药,第一节 麻醉药,（三）氨基酮类,以电子等排体“CH2”代替酯基中的“O”，得到氨基酮类化合物。如达克罗宁，麻醉作用和穿透力强，作用快且持久，毒性低，但注射给药刺激性大，不宜做浸润麻醉，在临床应用于表面麻醉。,三、局部麻醉药,第十章 神经系统药物,达克罗宁,第一节 麻醉药,（四）氨基醚类,用醚键代替麻醉药结构中的酯基或酰胺基，得到氨基醚类化合物，如二甲异喹，麻醉作用强且持久，在临床应用于表面麻醉。,三、局部麻醉药,第十章 神经系统药物,镇静药和催眠药在本质上并没有区别，小剂量使用时产生镇静作用，能缓解病人的紧张、烦躁等症状，同时保持清醒的精神活动和自如的运动机能；中等剂量使用时产生催眠作用；大剂量使用时可产生深度抑制。,第二节 镇静催眠药,第十章 神经系统药物,根据化学结构类型的不同，镇静催眠药可分为巴比妥类、苯并二氮卓类、咪唑并吡啶类等类型。,（一）结构特征,巴比妥类药物是巴比妥酸的衍生物，它由丙二酸二乙酯与脲缩合而成。故巴比妥类药物又称为丙二酰脲类药物。本类药物还可以看作是以嘧啶三酮为母体的衍生物，,一、巴比妥类,第十章 神经系统药物,第二节 镇静催眠药,1. 弱酸性（酰亚胺醇结构）,（二）巴比妥类性质,第十章 神经系统药物,第二节 镇静催眠药,其酸性比碳酸酸性弱，能溶解于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠。,一、巴比妥类,第十章 神经系统药物,第二节 镇静催眠药,（二）巴比妥类性质,1. 弱酸性（酰亚胺醇结构）,其钠盐水溶液不稳定，遇二氧化碳析出巴比妥类沉淀。,本类药物钠盐水溶液忌与酸性药物配伍使用。,一、巴比妥类,第十章 神经系统药物,第二节 镇静催眠药,（二）巴比妥类性质,2. 水解反应（酰脲结构）,水溶液易水解开环，水解程度及水解产物与水解条件有关。在常温下，其水解生成酰脲类化合物。若遇碱、加热，则进一步水解、脱羧，生成双取代的乙酸钠，并放出氨气。,一、巴比妥类,第十章 神经系统药物,第二节 镇静催眠药,（二）巴比妥类性质,3. 与银盐的反应,在碳酸钠溶液中遇硝酸银试液生成可溶性的一银盐，当硝酸银微过量时可生成稳定的二银盐沉淀。,该沉淀溶于氨试液,一、巴比妥类,第十章 神经系统药物,第二节 镇静催眠药,一、巴比妥类,（二）巴比妥类性质,4. 与铜盐的反应,本类药物能与吡啶和硫酸铜试液反应，生成紫色的配合物；含硫巴比妥类药物与吡啶和硫酸铜试液反应则显绿色。可用于鉴别。,第十章 神经系统药物,第二节 镇静催眠药,一、巴比妥类,（三）构效关系,（1）C5位上两个氢必须都被取代，才有镇静作用，取代基可以是烷烃、烯烃、炔烃、芳香烃等，两个取代基的碳原子总数应在48个，有良好的催眠作用。C5位上引入苯环还具有抗癫痫作用。C5位取代基如为芳香烃、烷烃，作用时间较长； C5位取代基如为烯烃、炔烃，作用时间较短。 （2）C2位上氧原子如被硫取代，药物起效快，作用时间短。 （3）N1、N3位氢原子同时被其它基团取代，无催眠作用，如果只有其中一个氢原子被取代，则起效快，作用时间短，,第十章 神经系统药物,第二节 镇静催眠药,二、苯二氮卓类,苯并二氮卓类药物是镇静、催眠、抗惊厥的首选药。,（一）基本结构,1，4-苯并二氮卓的衍生物,第十章 神经系统药物,第二节 镇静催眠药,（二）构效关系,二、苯二氮卓类,N1位去掉供电基团（甲基）可增强活性，且毒性下降。C3位引入羟基，活性稍下降，但毒性较小。 C5位苯环的2位引入吸电基团（Cl、Br、F、NO2），可增强活性。,奥沙西泮,1. 七元亚胺内酰胺环（B环）是产生药理作用的基本结构 。,氯硝西泮,第十章 神经系统药物,第二节 镇静催眠药,（二）构效关系,二、苯二氮卓类,2. A环为苯环，若在C7位引入吸电基团，其活性明显增强。,硝西泮,第十章 神经系统药物,第二节 镇静催眠药,（三）代表药物 地西泮,二、苯二氮卓类,1.化学名称 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，又名安定。,第十章 神经系统药物,第二节 镇静催眠药,2.性质,1）水解反应（酰胺、酰亚胺结构）,（三）代表药物 地西泮,二、苯二氮卓类,第十章 神经系统药物,第二节 镇静催眠药,2）生物碱样反应,在酸性条件下，与碘化铋钾试液反应生成橙红色复盐沉淀，放置后颜色渐深。,3.应用,用于治疗失眠，尤其对焦虑性失眠疗效极佳；也用于抗癫痫和抗惊厥。,2.性质,（三）代表药物 地西泮,二、苯二氮卓类,第十章 神经系统药物,第二节 镇静催眠药,三、咪唑并吡啶类,唑吡坦是第一个上市的咪唑并吡啶类药物，是新一代非苯二氮类催眠镇静药。自20世纪90年代上市后，已成为欧美国家主要镇静催眠药，有逐步取代苯二氮卓类药物的趋势，该药口服吸收快，在体内无蓄积，不产生残余反应。但有报道易引起异常睡眠，不宜长期使用。,唑吡坦,一、抗癫痫药物,第三节 抗癫痫药物与抗精神失常药,第十章 神经系统药物,（一）抗癫痫药结构类型,1.巴比妥类,2.乙内酰脲类,苯妥英钠,3.脂肪酸类,丙戊酸钠,一、抗癫痫药物,第三节 抗癫痫药物与抗精神失常药,第十章 神经系统药物,（一）抗癫痫药结构类型,4.丁二酰亚胺