讲课课件220160416雾化吸入ICS在儿科的应用张莉

雾化吸入布地奈德混悬液在儿科的应用,南京市第一医院 儿科 张莉,在门诊常遇到这样情况：,还有这样：,不及时治疗孩子长大后会怎样？,吸入疗法是目前哮喘治疗中首选的给药方法1,2， 雾化吸入是常用的吸入方式之一,1.儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南J.中华儿科杂志. 2008,46(10):745-753. 2.洪建国. 吸入装置的研究进展 M/林江涛，殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈. 北京：人民卫生出版社. 2008:206-216. 3. Sbirlea-Apiou G, et al. Deposition mechanics of pharmaceutical particles in human airways M/Hickey AJ. Inhalation Aerosols. New York: Informa Healthcare USA, 2007:1-30.,直径15 m的药雾微粒最为适宜,0.5 m的微粒虽能达到下呼吸道，但在潮气呼吸时， 90药雾微粒又可随呼气排出于体外,5 m的微粒，则绝大多数被截留在口咽部， 最终经吞咽进入体内,吸入药雾微粒的形态也影响药物在气道内的分布，如雾化吸入布地奈德混悬液（Budesonide inhalation suspension，BIS）时，呈不规则形状的药雾微粒更易进入下呼吸道 3。,药物颗粒电镜扫描图,二丙酸倍氯米松,布地奈德,Vaghi A, Berg E, et al. In vitro comparison of nebulised budesonide (Pulmicort Respules) and beclomethasone dipropionate (Clenil per Aerosol). Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3.,布地奈德雾化液,二丙酸倍氯米松雾化液,体外实验显示，布地奈德雾化液有效雾粒输出是二丙酸倍氯米松的2-3倍,Vaghi A, Berg E, et al. In vitro comparison of nebulised budesonide (Pulmicort Respules) and beclomethasone dipropionate (Clenil per Aerosol). Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3.,BUD预计进入肺部的药物比例为814% ， 和BDP(36%)相比，是后者的2-3倍,一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（0.5mg/ml）与二丙酸倍氯米松混悬液（0.4mg/ml）在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况。Cirrus装置（输出较小的雾粒2-3m）；Pair LC Plus装置（输出中等大小的雾粒4-5m）；Omron（输出大颗粒雾粒6-8m），两种混悬液雾化吸入量均为2ml，维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况。,Omron,Omron,用鼻吸还是用嘴吸？,不同吸入给药方式的装置,pMDI(气雾剂) pMDI+储雾罐 DPI(干粉剂) Nebulizer(雾化器) 喷射雾化器 超声雾化器 滤网式（mesh）雾化,雾化吸入对患者的配合性、协同性要求少,Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR, et al. Device Selection and Outcomes of Aerosol Therapy: Evidence-Based Guidelines: American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology Chest, 2005,127:335-371.,他吸入装置相比 雾化吸入： 对患者协同性无要求 潮式呼吸即有效 可使用高剂量 可调整剂量 不释放CFC 可同时辅助供氧 联合药物治疗 （若药物之间 无配伍禁忌）,与其,吸入的药都去哪儿了？,吸入用类固醇 混悬液容器 100 %,容器中的残留,残留在吸入器或 接口部分,吸入器 全喷雾量 47 %,从吸入器排气口 排出到空气中 23 %,排出到漱口液中 0.6 %,小儿肺部沉积 4 %,沉积到口腔咽喉部 进入消化管道 19 %,进入 血液循环 6 %,Arch Dis Child 80: 241-247, 1999,成人肺部沉积 14 %,不同ICS在欧洲和FDA上市的情况,数据更新于2015年9月23日,布地奈德的亲脂性一旦进入细胞内会发生变化，增加了滞留时间 细胞内脂肪酸的酯化作用使布地奈德在气道组织内转变为不活跃的形式(高度酯化)，之后缓慢再生成有活性的布地奈德分子 这种效应在氟替卡松或二丙酸倍氯米松中未被发现,Miller-Larsson A et al.Drug Metab Dispos 1998;26:623-630. Figure adapted from edsbacker S et al.Ann Allergy Asthmo Immunol 2002;88:609-616.,布地奈德动态亲脂性,吸入激素的疗效（经典+非经典相结合） 高剂量启动非经典途径，快速起效,与胞内受体启动的经典途径比较，通过膜受体启动的非经典途径，能快速起效1。 膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，高剂量激素才能启动非经典途径2-3。 非经典激素吸入疗效起效时间为数秒-5分钟；30-60分钟高峰；90-120分钟疗效消失。 经典激素吸入疗效时间3-5天，1周左右达高峰。,Powell,et al,1999 Endocrine,两种糖皮质激素受体特性比较,分 布 成熟细胞 未成熟细胞,定 位 细胞浆 细胞膜,分子量 7097KD 97150KD,数 量 75%90% 10%25%,解离常数* 19.5nM 239nM,*解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量；1/ KD：亲和力,细胞浆激素受体 细胞膜激素受体,刘晓鸣，卢思广.糖皮质激素膜受体的研究进展.国外医学儿科学分册.2004；31（4）：221-223 Buttgereit F et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002;61;718-722 Buttgereit F et al. Rapid glucocorticoid effects on immune cells. Steroids 2002;67: 529-534,1. Bodor N, Buchwald P. Curr Pharm Des. 2006;12(25):3241-60. 2. Pedersen S, et al. Allergy. 1997:52:1-34. 3. Kelly HW. J Allergy Clin Immunol. 1998;102(4 Pt 2):S36-51. 4. Derendorf H, et al. EurRespir J.2006;28(5):1042-50. 5. Lipworth BJ. Arch Intern Med. 1999;159(9):941-55. 6. Allen DB, et al. J Allergy Clin Immunol. 1994;93(6):967-76. 7. Chapman KR. Clin Ther. 2003;25 Suppl C:C2-C14. 8. Muley P, et al. Curr Drug Saf. 2013;8(3):186-94. 9. Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41. 10. Edsbäcker S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-36. 11. 卞如濂，唐法娣主编，呼吸管理学新论，北京；人民卫生出版社，2004; 56. 12. Pedersen S, OByrne P. Allergy 1997; 52(suppl 39):1-34.,布地奈德的局部抗炎效果更具有优势,*人皮肤变白试验可反应吸入糖皮质激素的局部抗炎效果，通常用其预测抗哮喘治疗的抗炎强度,卞如濂，唐法娣主编，呼吸管理学新论，北京；人民卫生出版社，2004; 56,雾化吸入布地奈德在儿科应用的参考文献,GINA 2015 ICON 2012 儿科学（第3版）, 人民卫生出版社, 2015 儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2008） 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2011） 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2014年修订版）,急性感染性喉炎的治疗,儿科学（第3版）, 人民卫生出版社, 2015, 8: 213,申昆玲 等, 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2014年修订版）, 临床儿科杂质, 2014, 32(6): 504-511 44 Roberts GW，Master VV，Staugas RE，et al. Repeated dose inhaled budesonide versus placebo in the treatment of croupJ. J Paediatr Child Health，1999，35(2)：170-174.,雾化吸入布地奈德在急性喉气管支气管炎治疗中的应用,急性支气管炎的对症治疗,儿科学（第3版）, 人民卫生出版社, 2015, 8: 213,雾化吸入布地奈德在儿童慢性咳嗽治疗中的应用,陆权 等, 中华儿科杂志, 2012, 50(2): 83-92,中国儿童慢性咳嗽病因构成比（N=4,529）,儿童慢性咳嗽 咳嗽是主要或唯一表现，胸部X线未见异常 非特异性咳嗽（Non-Specific Cough） 儿童慢性咳嗽： 3周 Curley FJ, et al. Am Rev Respir Dis,1988,138:305-311 儿童慢性咳嗽：4周（ 2周：急性咳嗽，2-4周：迁延性咳嗽，4周：慢性咳嗽） 中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（2013年修订）, 2014, 52(3): 184-188 Chang AB,et al. Chest，2006，129（1 Supple）:260S-283S 儿童慢性咳嗽： 8周（3 周：急性咳嗽，3-8周：亚急性咳嗽） Morice AH et al. Eur Respir J,2004,24(3):481-492 Pratter MR,et al. Chest,2006,129（5）:1121-1122,咳嗽变异性哮喘（CVA）,申昆玲 等, 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2014年修订版）, 临床儿科杂质, 2014, 32(6): 504-511,申昆玲 等, 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识, 临床儿科杂质, 2011, 29(1): 86-91,上气道咳嗽综合症（UACS）,（呼吸道）感染后咳嗽（PIC）,申昆玲 等, 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2014年修订版）, 临床儿科杂质, 2014, 32(6): 504-511,雾化吸入布地奈德 在支气管哮喘治疗中的应用,申昆玲 等, 糖