生物化学第15章DNA损伤与修复
PutianUniversity,临本12级,1,DNA Damageand Repair,第15章,DNA损伤与修复,PutianUniversity,临本12级,2,DNA损伤 DNA Damage,第一节,PutianUniversity,临本12级,3,DNA损伤的概念,各种因素（体内、体外）所导致的DNA组成与结构的变化称为DNA损伤（DNA damage）,一、引起DNA损伤的因素,（一）细胞内源的因素,DNA复制错误：例如四种dNTP之间的不平衡导致错配 DNA自身的不稳定性：碱基的自发脱氨基； DNA的脱嘌呤/脱嘧啶导致碱基脱落 机体代谢过程中产生的活性氧：DNA, 蛋白质和脂质的氧化,PutianUniversity,临本12级,4,DNA分子上的自发脱嘌呤作用和自发脱氨基作用,PutianUniversity,临本12级,5,1、物理因素 ： 包括紫外线(UV)、x射线、射线等各种辐射。,紫外线常常引起嘧啶二聚体的形成，如TT，TC，CC等二聚体。这些嘧啶二聚体由于形成了共价键连接的环丁烷结构，因而会引起复制障碍。,（二）环境（外源）因素,PutianUniversity,临本12级,6,自由基导致的DNA损伤 碱基类似物导致的DNA损伤 碱基修饰剂、烷化剂导致的DNA损伤 嵌入性染料导致的DNA损伤,2、化学因素：,3、生物因素：,PutianUniversity,临本12级,7,二、DNA损伤的类型,碱基脱落：无碱基位点 碱基结构破坏：碱基修饰 嘧啶二聚体形成 DNA单链或双链断裂 DNA交联：DNA-DNA交联和蛋白质-DNA交联,活性氧的碱基修饰作用,PutianUniversity,临本12级,8,离子辐射引起的DNA链断裂,鸟嘌呤的甲基化导致碱基错配,PutianUniversity,临本12级,9,颠换：异型碱基的改变； 即嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌呤的变化。,转换：同型碱基的改变； 即嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶的变化。,1、碱基错配即点突变（point mutation）：,DNA损伤引起DNA碱基序列改变的结果：,点突变可以是碱基替换或碱基替代，碱基插入和 碱基缺失。但常指碱基替代。,PutianUniversity,临本12级,10,2、缺失、插入及框移突变,插入：是指一个原来没有的碱基或一段原来没 有的核苷酸插入到DNA大分子中间。,缺失：指一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子 上消失。,框移突变（frame-shift mutation）：插入或缺失 导致三联体密码的阅读方式改变，造成蛋白质氨 基酸排列顺序发生改变，其后果是翻译出的蛋白 质可能完全不同。,缺失或插入都可导致框移突变 。,PutianUniversity,临本12级,11,5´ G C A G U A C A U G U C ,丙 缬 组 缬,G A G U A C A U G U C,谷 酪 蛋 丝,实线：原来的密码读法 虚线：缺失C后的密码读法,PutianUniversity,临本12级,12,DNA损伤的修复 The repair of DNA damage,第二节,PutianUniversity,临本12级,13,DNA修复（DNA repair）是指纠正DNA两条单链间错配的碱基、清除DNA链上受损的碱基或糖基、恢复DNA的正常结构的过程。,DNA损伤修复的概念,直接修复系统 切除修复系统 重组修复系统 损伤跨越修复系统,DNA损伤修复的系统,PutianUniversity,临本12级,14,嘧啶二聚体的直接修复,一、直接修复,嘧啶二聚体的直接修复由DNA光裂解酶催化。此酶直接识别和结合嘧啶二聚体。然后，利用作为吸光色素的辅基捕捉到的光能，将嘧啶二聚体打开，最后再与DNA解离。但是胎盘类哺乳动物却没有这种酶。,PutianUniversity,临本12级,15,2、切除修复,切除修复：指在DNA内切酶、DNA聚合酶、外切酶、DNA连接酶等共同作用下，将DNA受损部位部分切除，并以其中一条链为模板，合成修复。,主要修复机制，消除由UV引起的损伤，也能消除由电离辐射和化学诱变剂引起的其他损伤。,PutianUniversity,临本12级,16,(1) 碱基切除修复,碱基切除修复是单碱基损伤的修复途径,PutianUniversity,临本12级,17,不识别任何特殊的碱基损伤，而是识别双螺旋形状的改变；所以主要修复扭曲双螺旋结构的 DNA 损伤。修复时切除含有损伤碱基的那一段 DNA 。,核苷酸切除修复,核苷酸切除修复（nucleotide excise repair, NER）,其过程包括去除损伤的DNA，填补空隙和连接。 主要由DNA-pol和连接酶完成。,PutianUniversity,临本12级,18,E.coli的切除修复机制,UvrB在损伤部位3´端切口 UvrC在损伤部位5´端切口,UvrA识别损伤部位,PutianUniversity,临本12级,19,DNA双链断裂时进行的一种修复机制,3、重组修复,同源重组修复利用细胞内一些促进同源重组的蛋白质来从姊妹染色体或同源染色体那里获得合适的修复断裂的信息，这一种方式的精确性较高； 非同源末端连接（NHEJ）修复在无序列同源的情况下，让断裂的末端重新连接起来，这种方式容易发生错误，是人类修复双链断裂的主要方式。,PutianUniversity,临本12级,20,DNA双链断裂的重组修复,哺乳动物细胞DNA双链断裂的非同源末端连接,PutianUniversity,临本12级,21,四、损伤跨越修复,1、重组跨越损伤修复,这种修复是指DNA分子损伤范围较大，来不及修复就进行复制，复制后再进行重组修复，故称复制后修复。,PutianUniversity,临本12级,22,重组修复(recombinational repair),当DNA分子损伤来不及修复完善时所采用的修复机制,PutianUniversity,临本12级,23,这种修复特异性低，对碱基的识别、选择能力差。通过SOS修复，复制如能继续，细胞是可存活的。然而DNA保留的错误较多，导致较广泛、长期的突变。,又称SOS修复：DNA损伤时应急产生的修复作用。,2、合成跨越损伤修复,PutianUniversity,临本12级,24,第一个发现的DNA修复缺陷性遗传病:,着色性干皮病(xeroderma pigmentosum, XP)是一种人类常染色体隐性遗传病。,临床表现：,患者DNA切除修复功能缺陷，对紫外线照射引起的皮肤细胞DNA损伤不能修复，长期受日光或紫外线照射时易发生皮肤癌，常伴有神经系统障碍，智力低下等。,PutianUniversity,临本12级,25,DNA损伤和 修复的意义 The significance of DNA damage and repair,第三节,PutianUniversity,临本12级,26,一、DNA损伤具有双重效应,一是给DNA带来永久性的改变即突变，可能改变基因的编码序列或者基因的调控序列； 二是DNA的这些改变使得DNA不能用作复制和转录的模板，使细胞的功能出现障碍，重则死亡。,DNA损伤通常有两个生物学后果,二、DNA损伤修复障碍与肿瘤等多种疾病相关,DNA损伤与肿瘤、衰老以及免疫性疾病等多种疾病的发生有着密切的关联,
