生物化学第10章核苷酸代谢
第 10 章,核苷酸代谢,Metabolism of Nucleotides,AMP,尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式 参与代谢和生理调节 组成辅酶 活化中间代谢物,核苷酸的生物功用,食物中核酸的消化,食物核蛋白,核苷酸由磷酸、戊糖 和碱基组成；食物中 的核酸或核苷酸类物 质基本上不能被人体 所利用。 在核酸类物 质的水解产物中，只 有磷酸和戊糖可被吸 收利用。所以人体所 需的核苷酸都是由机 体自身合成的。,核苷酸的组成及利用价值,核苷酸代谢情况,包括嘌呤合成和嘧啶合成,包括嘌呤分解和嘧啶分解,从头合成途径(de novo synthesis),补救合成途径(salvage pathway),利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应（复杂过程），合成核苷酸的过程。,利用体内游离的碱基或核苷，经过磷酸核糖转移酶或核苷激酶等简单的反应合成核苷酸的过程。,核苷酸合成代谢（2条途径）,第一节 嘌呤核苷酸代谢,Metabolism of Purine Nucleotides,从头合成原料：磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、 谷氨酰胺、CO2及一碳单位,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。,（一）从头合成途径,从头合成部位,从头合成是体内嘌呤核苷酸合成的主要途径,从头合成原料：,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,嘌呤碱结构及合成的元素来源,嘌呤碱结构,【记忆】“竹竿”（Gly）立中央，“谷子”(Gln)下面长，二氧化碳“天”(Asp)上飘，“假仙”（甲酰）在两旁,AMP,GMP,细胞不是直接合成嘌呤碱后再和戊糖和磷酸结合生成嘌呤核苷酸，而是在5´-磷酸核糖的基础上（在C-1´上）逐步合成嘌呤环的。而且先合成的产物是次黄嘌呤核苷酸(IMP)，再由IMP转变生成AMP和GMP。,1、 从头合成过程,（1） 次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成,（2） AMP和GMP的生成,核苷酸的组成：碱基、戊糖和磷酸,首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，把5-磷酸核糖转化为活性磷酸核糖形式：即磷酸核糖焦磷酸(PRPP) ，此过程消耗ATP，,PRPP再经过大约10步反应，合成第一个嘌呤核苷酸次黄苷酸（IMP）。,(1)、 次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成,R-5-P （5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5´-P （5´-磷酸核糖胺）,IMP生成总反应过程,(2)、AMP和GMP的合成：,IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），然后裂解产生腺苷酸（AMP）。,IMP也可在IMP脱氢酶的催化下，以NAD+为受氢体，脱氢氧化为黄苷酸（XMP），后者再在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸（GMP）。,肝是体内嘌呤核苷酸从头合成的主要器官，其次 是小肠黏膜及胸腺。,嘌呤核苷酸从头合成特点,活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（PRPP） 两个阶段：首先合成IMP，再由IMP转变成AMP 与GMP 嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的 在合成嘌呤核苷酸的过程中逐步合成嘌呤环 调节酶：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰氨氨 基转移酶,2、嘌呤从头合成途径的调节,调节方式：反馈调节和交叉调节,第一水平：合成IMP途径的调节,第二水平：IMP向AMP、GMP 转变过程的调节,IMP向AMP和GMP转变过程的调节,-,-,+,+,PRPP合成酶特点：变构酶，有单体和二聚体两种形式 受核苷酸系列的反馈抑制。,合成IMP途径的调节,-,-,-,IMP途径的调节主要在前两步反应：, 由PRPP合成酶（限速酶）催化合成PRPP的反应,由酰胺转移酶催化合成PRA的反应,PRPP合成酶特点：,(1)腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT),(二)嘌呤核苷酸的补救合成途径,3.参与补救合成的酶,(2)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT),(3)腺苷激酶(adenosine kinase),1. 器官：脑、骨髓,2. 原料：嘌呤碱（由红细胞从肝脏运输来）,4、补救合成的方式有两种：,（1）利用现成的嘌呤碱合成：,（2）体内嘌呤核苷的重新利用：,临床表现：尿酸升高、神经异常,自毁容貌症（Lesch-Nyhan综合征)：完全缺少次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）,节省能量和原料 是脑和骨髓合成嘌呤核苷酸的唯一途径,5. 生理意义：,(三) 体内嘌呤核苷酸的相互转变,即AMP、IMP、XMP以及GMP之间是可以相互转变的,(四) 脱氧（核糖）核苷酸的生成,核酸DNA分子是由4种脱氧核糖核苷酸组成。所以体内合成的嘌呤核苷酸或嘧啶核苷酸都必需被还原生成脱氧核苷酸后才能参与DNA的生物合成。,还原（脱氧）反应发生在二磷酸水平（特点）,（N代表A、G、U、C等碱基）,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH + H+,核糖核苷酸还原酶，Mg2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD),尿酸,黄嘌呤,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,经尿液排出体外,尿酸是人类及灵长类动物嘌呤核苷酸分解代谢的 终产物。随尿排出体外。 正常人血浆中尿酸含量约为0.120.36mmol/L (26mg%)。 尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超过8mg%时，即可形成尿酸盐晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。临床上称痛风。,临床上常用别嘌呤醇（allopurinol）治疗痛风症。,痛风症的治疗机制,竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性,第二节 嘧啶核苷酸代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,(一) 从头合成途径,1. 合成部位,主要是肝细胞胞液,2. 合成原料,5-磷酸核糖、谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸,一、嘧啶核苷酸的合成代谢,Gln,CO2,嘧啶碱结构,3. 合成过程,嘧啶核苷酸的从头合成也分两个阶段： 首先合成UMP，再由UMP转变成CTP与dTMP,(1)、尿嘧啶核苷酸的合成（UMP的合成）,特点：先合成含嘧啶环，再和 PRPP结合生成UMP。,胞嘧啶核苷酸的生成发生在三磷酸水平，由UTP转变为CTP,(2)、UTP和CTP的合成,UTP,(3)、脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)的合成,dTMP的生成在一磷酸水平上直接由dUMP 甲基 化生成。但dUMP脱氧反应发生在二磷酸水平 。,dUMP,脱氧胸苷一磷酸 dTMP,dUMP甲基化生成dTMP,胸苷酸合酶和FH2还原酶常被用于肿瘤化疗的靶点,2.嘧啶从头合成途径的调节：,调节方式：反馈调节,受调节的酶：,受调节的酶：氨基甲酰磷酸合成酶/天冬氨酸氨基 甲酰转移酶,嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸反馈抑制PRPP合成酶,嘧啶核苷酸从头合成特点,两个阶段：首先合成UMP，再由UMP转变成CTP与dTMP 胞嘧啶核苷酸的生成发生在三磷酸水平，由UTP转变为CTP dTMP的生成发生在一磷酸水平，但脱氧（还原）过程仍然 发生在二磷酸水平 先合成嘧啶环，再合成嘧啶核苷酸 肝是合成嘧啶核苷酸的主要器官，反应过程在胞液、线粒 体进行。 调节酶：磷酸核糖焦磷酸激酶（PRPP合成酶）、氨甲酰磷 酸合成酶（CPS，位于细胞液中）,（二）嘧啶核苷酸的补救合成（与嘌呤类似）,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的 催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体 内进一步分解代谢。,嘧啶碱的降解过程主要在肝细胞中进行。 不同的嘧啶碱其分解代谢途径和产物不同。,第三节 核苷酸的抗代谢物,Nucleotide resistance of the metabolites,概念：核苷酸的抗代谢物是指一些嘌呤、嘧啶、氨基酸、叶酸或核苷类似物等的类似物。通过竞争性抑制方式干扰、阻断核苷酸合成代谢，或以假乱真掺入核酸，从而阻止核酸以及蛋白质的合成。,核苷酸的抗代谢物,6-巯基嘌呤的结构,6巯基嘌呤（6MP）：次黄嘌呤的类似物，抑制HGPRT及嘌呤核苷酸的补救合成。在体内可转变为6巯基嘌呤核苷酸，抑制嘌呤核苷酸的从头合成。,氨甲蝶呤（MTX）：叶酸类似物，抑制四氢叶酸的合成，从而同时抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的从头合成,5-氟尿嘧啶（5-FU）在体内可转变为F-dUMP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制胸苷酸合酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成。,阿糖胞苷：胞苷的类似物，抑制dCDP的生成。,氮杂丝氨酸：Gln类似物，同时抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的从头合成,
