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药理学总论(临床本科)

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药理学总论(临床本科)

药 理 学,(Pharmacology),药理学总论,第一章,绪 言,一、药理学性质及任务 1、药物(Drug, Pharmakon):用以诊断、防治疾病和计划生育所用物质。 2、毒物(Toxicant;Poison):小剂量对机体就能产生毒害作用的化学物质。 3、药理学(Pharmacology):研究药物与机体(包括病原体)相互作用规律及其原理;为临床合理用药防治疾病提供基本理论的一门科学。,4、药物效应动力学(Pharmacodynamics,简称药效学):研究药物对机体作用规律及机理的科学。 5、药物代谢动力学(Pharmacokinetics,简称药动学):研究机体对药物处置过程的科学。 6、药理学任务:阐明药物作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药、发现药物新用途并为探索细胞生理、生化及病理过程提供实验资料。,二、药物的起源及药理学发展简史 1、药物的起源 2、中华民族在药物方面对人类的贡献 如“神农本草经”诞生于公元一世纪左右,记载药物365种,大黄导泻、麻黄治喘等均出自该书。“新修本草”问世于唐显庆四年,收载药物884种,为世界上第一部药典。明代李时珍的“本草纲目”,收载药物1892种、药方1100条,为世界级珍品,已译成英、日、朝、德、法、俄、拉丁等文本。清代赵学敏“本草纲目拾遗”也是具有国外影响的巨著。,3、药物学发展简史 西方学者对药理学的贡献:如“药理学”这个名词概念,第一药理实验室,第一本药理教科书,第一个经动物实验证明药物作用部位,第一个从罂粟中提取纯品吗啡等均出自西方学者之手。 药理学已发展为:基础药理学和临床药理学; 前者又分为心血管药理学、神经药理学、生化药理学、分子药理学、量子药理学、免疫药理学、时辰药理学等多个学科。,!,中国药理学发展简史 新药开发与研究,第二章 药动学,第一节 药物分子的跨膜特点 药物在体内的过程又称为机体对药物处置过程,主要包括机体对药物的吸收,分布,代谢和排泄四过程。,1.主动转运:需载体和耗能,使药物从膜一侧转移到另一侧,但可逆梯度差转运。 2.被动转运:不需载体和耗能,仅能从高浓度侧转运到低浓度侧。 3.影响药物跨膜的主要因素: 1)药物的解离度和pH 根据HandersonHasselbalch公式导出: HA=H+A- 或 BH+=H+B 10pH-pKa= AHA 10pKa-pH =BH+ B 当pH=pKa时,HA=A- 当pH=pKa时,B=BH+,临床常用药物一般为弱酸性或弱碱性,强酸,强碱药很少。药物的酸碱性不同当进入机体不同pH环境时,其原则为酸酸碱碱易吸收,酸碱碱酸难吸收。 2) 药物跨膜的速率与膜两侧药物浓度差(C1-C2)、膜面积、药物通透系数(脂溶度)及膜的厚度有关,即 通透量(C1-C2)× ( 面积×通透系数÷厚度),第二节 药物的体内过程 一、吸收(absorption)药物自给药部位进入体循环的过程。影响药物吸收的因素很多如机体内的pH ,吸收生物膜面积,膜两侧药物浓度梯度,给药部位血循环情况等;给药途径;在胃肠中崩解程度;药物分子量大小;脂溶性大小;极性大小和药物的pH等。,如:给药途径对药物进入血液量的影响: 一般情况下,静注吸入肌注皮下注射舌下给药直肠给药口服表面皮肤给药。特别指出,部分给药在口服时出现首关消除(first pass elimination首过效应,第一关卡效应,首关代谢) ,即药物被胃肠黏膜吸收后经门静脉进入肝脏,部分或大部分发生转化,减少进入体循环药量的现象。抗心绞痛药硝酸甘油为什么不能口服,就是这个原因。,二、分布(distribution):药物随血液循环到达机体各部位的组织和体液的过程。 1、药物在血液中存在的形式及意义: 药物吸收进入血液后,常呈两种状态,即结合型和游离型。前者为药物与血浆蛋白结合,暂时失去活性,但由于结合较疏松能可逆性再分离。另一方面二者结合物体积增大,不易通过毛细血管壁而暂时保留在血中。因此结合量,多的药物出现作用较慢而维持时间较长。而后者可穿过毛细血管壁进入组织或体液而发挥药理作用。因为血中血浆蛋白的量有限,当两种或两种以上高结合率药物联用时,可能发生竞争性置换现象而出现药物中毒,应警惕。 吸收进入血液的药物首先向血流量大的器官分布,然后再向血流量小的组织转移,此现象称再分布 (redistribution)。如 静脉麻醉药硫喷妥钠。,2、体液pH和药物的解离度: 弱酸性药物中毒碱化体液的抢救措施即是此道理。 3、屏障作用: 1)血脑屏障(bloodbrain barrier):是影响药物进入中枢的重要因素。当炎症原因破坏该屏障,药物进入脑组织量明显增加。以青霉素为例。 2)胎盘屏障(placenta barrier):因于一般生物膜无明显差别,故一般药物均可通过其屏障。用药时应特别慎重。 3)血眼屏障(bloodeye barrier):房水、晶状体和玻璃体等与血液之间的隔挡。,三、代谢(metabolism;生物转化 biotransformation) 药物在体内的代谢主要包括氧化,还原,水解(I相),结合(II相)过程,该过程主要在肝中进行。起主要作用的是肝药酶。 消除(elimination):药物生物转化和排泄的总和。 肝药酶诱导剂(药):能使肝药酶的活性增强或合成量增多的药物。如苯巴比妥 自身诱导:因药酶活性增高,使自身的代谢也加快的现象。,肝药酶抑制剂 (药)能使肝药酶的活性减弱或合成量减少的药物。如西米替丁 四、排泄(excretion) 药物在机体内排泄途径有多种,但主要为肾脏排泄。 1)肾排泄: 竞争性抑制:同类药物间在肾小管主动分泌时,可使另一种药物排泄量减少,药量增加并使药效延长的现象。如丙磺舒和青霉素联用即可出现。,2)胆汁排泄 肝肠循环(hepato-enteral circulation): 药物在消化道吸收进入血液到达肝脏时,部分药物随胆汁又排入肠中而又被吸收的现象。如洋地黄毒甙高达26%。 3)乳汁排泄、汗腺排泄、唾液排泄、呼吸道排泄等。,第三节 房室模型,房室模型的设计主要使复杂的生物系统简化而达到定量的分析药物在体内的动态过程。 常用的有开放性一室、二室模型,还有三室和多室模型。,第四节 药物消除动力学,1、零级动力学消除(zero-order kinetics elimination,恒量消除): 其特点:过量用药时出现 单位时间内消除的药物量相等 与原药物浓度无关 在普通坐标系中为直线,2、一级动力学消除(first-order kinetics elimination,恒比消除): 其特点:常量用药时出现 单位时间内消除的药物量不等, 但比例相等 与原药物浓度有关 在普通坐标系中为曲线 消除半衰期(elimination half-life time;t1/2): 血药浓度下降一半所需的时间。,第五节 体内药物的药量时间关系 一、一次给药的药时关系及曲线,1、时量关系和时效关系及曲线(time-concentration relationship 药时关系及曲线) 1)峰浓度(peak concentration) 2)达峰时间(peak time) 3)曲线下面积(area under curve AUC) 二、多次给药的稳态血浆浓度 2、药物的稳态血浆浓度(Css):连续给药经5个t1/2血药浓度可达稳定状态。,第六节 其他药动学重要参数,1、血浆清除率(plasma clearnce, CL):单位时间内将多少容积血浆中的药物被清除干净。 2、表观分布容积(apparent volume of distribution, VD):静注一定量的药物待分布平衡后,按测量的血浆浓度计算该药应该占有的血浆容积。 3、生物利用度(bioavailability):药物经肝脏首关消除后进入体循环的相对量和速度。 F = A / D ×100% A:进入血量;D:用药量,1)绝对口服生物 F=AUCpo/AUCiv×100% 2)相对生物利用度 F=AUC试药/AUC标准药×100% 4、生物等效性(bioequivalence):两种药物含同一有效成分且有效成分的生物利用度无明显差别。,第七节 药物剂量的设计和优化,1、维持剂量(maintenance dose):血浆药物浓度达稳态后,所补充消除的药量。 2、负荷量 (loading dose):首次用药即达血浆药物稳态的量。 3、个体化治疗,第三章 药效学,第一节 药物的作用 一、药物的基本作用 1、药物作用(drug action)药物与机体细胞间的初始作用。 2、药理效应(药物效应,pharmacological effect, drug effect)药物作用的结果。药物作用与药物效应现通用,实际有区别。 3、兴奋(excitation)机体器官原有功能(机能)水平的提高。,4、抑制(depression)机体器官原有功能(机能)水平的降低。 5、亢进(augmentation)高度兴奋。 6、麻痹(paralysis)机能水平被抑制到几乎停止状态而不易恢复者。 7、衰竭(failure)病理状态下功能处于极低水平。,8、选择性(selectivity)药物的较小 量使某个组织器官产生明显药理作用时,其它组织器官无明显改变的现象。 二、药物的两重性 包括治疗效果和不良反应 1、治疗效果 对因治疗(etiological treatment 治本)能消除致病因子的治疗方案。 对症治疗(symptomatic treatment 治标)仅能缓解临床症状而不能去除病因的治疗方案。 2、不良反应(adverse reaction)不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的反应。引起较,严重的难以恢复的不良反应称药源性疾病(drug induced disease)。 1)副作用(side reaction)在治疗量下,出现与治疗目的无关的作用。易给病人带来不适或痛苦。 2)毒性反应(toxic reaction)急毒:用药后短时间出现中毒症状。慢毒:长时间接触药物而出现的中毒症状,常见药物蓄积所致。 3、致癌、致畸、致突变(carcinogenesis 、teratogensis、mutagenesis)又称三致反应。,4、后遗效应(residual effect)停药后血药浓度已降至阈浓度以下时所残存的生物效应。 5、停药反应(withdrawal reaction,回跃反应,反跳现象)用药过程中突然停药或减量太快,使原有疾病加重的现象。 6、变态反应(allergic reaction,过敏反应) 7、特异质反应(idiosyncrasy) 应用小剂量即出现剧烈的药物反应甚至中毒症状。,第二节 药物剂量与效应关系 (简称量效关系) 1、量效关系(dose-effect relationship)药物效应与剂量在一定范围内成比例。 2、量反应(graded response)药理效应强弱有的是连续增减的量变。即用数或量分级表示者。 3、最小有效浓度(minimum effective concentration)刚能引起效应的药物浓度,又称阈浓度,或最小有效浓度。,4、最大效应(maximum effect,Emax;效能 effficacy):增加药物剂量而效应不增加。反映在纵坐标上。 5、半最大效应浓度:能引起50最大效应的药物浓度。 6、效价强度(potency):能引起等效反应的相对浓度或剂量。 7、斜率(slope)的含义:在量效曲线中,其斜率较陡的表示药效激烈,较平坦的表示较温和。,8、质反应(quantal response,all-or-none response)药物效应用阳性或阴性,全或 无表示者。 9、半数有效量(median effect

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