主要组织相容性复合体(微生物与免疫学教研室)
,微生物与免疫学教研室,第八章 主要组织相容性复合体 (major histocompatbility complex MHC),主 要 教 学 内 容,1 概述 2 人类MHC的组成、遗传特征 3 人类MHC的产物-HLA分子 HLA分子与临床医学的关系,教学要求,掌握：1 HLA、MHC的概念 2 HLA复合体的遗传特征 3 MHC生物功能与医学意义 熟悉：1 HLA复合体的组成、结构 2 HLA分子分布,一 概述,一.组织相容性（histocompatibility） 是指在不同个体之间进行组织器官移植时，受体和供体双方相互接受的程度。 若移植物能被受体“容忍”或“相容”，则不被排斥而在受体体内存活，移植成功；反之，若不能容忍或不相容，则出现移植物被排斥或移植物抗宿主反应，器官的移植亦告失败,二 导致移植物排斥反应的抗原称为移植抗原（transplantation antigen）或称组织相容性抗原（histocompatbility antigen）。 在哺乳动物中具有复杂的组织相容性抗原，统称组织相容性抗原系统。,三.其中能引起快而强的排斥反应的抗原系统称为主要组织相容性抗原系统（major histocompatibility antigen system, MHAS）， 编码MHAS的基因群称为主要组织相容性复合体（ major histocompatibility complex, MHC ）.,各种动物的MHC名称,各种哺乳动物都有MHC，不同动物的MHC及其编码的抗原命名不同。 小鼠的MHC称为H-2复合体，其编码的抗原称为H-2抗原。 其它医学常用动物的MHC： 恒河猴RhLA 黑猩猩ChLA 家兔RLA 狗DLA 豚鼠GpLA 大鼠Ag-B(H-1),主要组织相容性复合体（MHC） 是哺乳动物染色体上存在的一组紧密连锁的基因群，在免疫应答中发挥重要作用。 其编码产物为MHC分子或MHC抗原 基本概念：MHA 、 MHC 、 HLA 、 HLA复合体、H2与H2复合体,第一节.HLA复合体及其遗传特性,一定位、结构与组成 1位置: 2结构与组成 1) .经典HLA基因: (1) .经典HLA -类基因: HLA -A、B、C (2).经典HLA - 类基因:HLA-DP.DQ.DR （3）.经典HLA - 类基因 C4、C2、B因子、TNF、HSP70等,2)非经典HLA基因: (1) .非经典HLA -类基因: HLA E.F.G.H (2).非经典HLA - 类基因: HLA-DOA.DOM.TAP.LMP.DX.DZ 3)免疫功能相关基因: 补体基因. 与提呈抗原有关的基因(TAP.LMP.等) 4)炎症相关基因 5）免疫无关基因,HLA 基因第I区,8 个 MHC-I 基因，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A 和MIC-B，散布于一些非免疫相关基因之间。 HLA-A、B 和 C 是经典的I 类 MHC基因，又称 MHC-Ia 基因。它们具有明显的多态性，而且表达于几乎所有有核细胞的表面。 HLA-E、-G 和 -F 属于非典型 MHC 基因，又称 MHC-Ib 基因。,HLA基因第II区,共有9个免疫相关基因座，包括 HLA-DP、DN、DM(DO)、DQ 和 DR 等5 个基因家族，每个家族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 HLA-IIa 和 b 链。,HLA基因第III区,主要包括几个与免疫功能相关的基因，如补体C4、C2和B因子以及TNF-a 和TNF-b（淋巴毒素）的基因等。,三、HLA复合体的遗传特征,1单元单倍型遗传: 单元型指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。,指一个基因座位上存在多个等位基因（allele）。是指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别,2多态性:多态性,(polymorphism),HLA基因的多态性,为什么具有多态性？ 1)多基因性: 是指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能. 经典的MHC-与MHC-类基因 2)复等位基因:最主要原因 3)共显性,连锁不平衡: 如果不同基因座上的两个复等位基因同时出现于个体中的计算频率和实际检测的不一致，则认为两者之间存在连锁不平衡。,DRB1*0301,B6,B8,A,B,DRB5,B8,B3,DRB4,C,B2,B11,DRB7,DRB1*0301,DRB6,9%,12%,9% 12%=0.0108=1%,紧密连锁 7%,多态性的意义： （1）赋于种群适应多变环境的能力：抵御各种病原体的侵袭。 （2）调控机体免疫应答的能力：MHC控制机体对特定抗原是否应答以及应答的强度。 （3）个体的终身遗传标志：无亲缘个体间出现MHC型别完全相同的机率极低。 （4）寻找同种器官移植供体的依据：根据HLA配型结果筛选适宜供体，是寻找器官移植供体的唯一方法。,第二节、HLA分子 一、HLA抗原分子结构 1、 HLA -类分子 1)肽结合区: 2)免疫球蛋白区: 3)跨膜区 4)胞内区:,MHC 分子的基本结构,MHC-I,MHC- II,a2,a3,a1,b1,b2,b2m,a1,a2,肽结合单位,Ig样单位,跨膜单位,1. HLA 类分子结构,HLA-I类分子由链和2m非共价结合组成，2m由15号染色体编码。 分为胞外区、跨膜区和胞内区 链的胞外区有1 、2、3三个结构域 1 和2组成肽结合区(可变区） 3和2m组成免疫球蛋白样区 3和T细胞表面的CD8分子结合,由1和2结构域组成肽结合区，又抗原肽结合槽 结合、递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞 由2个螺旋和8个片层组成 两端呈封闭状态 容纳811个氨基酸残基组成的寡肽 多态性区：决定HLA类分子多态性的主要部位,HLA-I 结合抗原肽模式,2.HLA - 类 1)肽结合区: 2)免疫球蛋白区: 3)跨膜区 4)胞内区:,HLA-II类分子由链和链组成的异源二聚体（糖蛋白） 分为胞外区、跨膜区和胞内区 胞外区各有两个结构域（1 /2、1 /2） 1 和1组成肽结合区（结合抗原肽） 2和2组成免疫球蛋白样区 2和T细胞表面的CD4分子结合,1 和1结构域组成的肽结合区 结合、提呈外源性抗原肽给CD4+T细胞 由2个螺旋和8个片层组成 两端呈开放结构 容纳1030个氨基酸残基组成的多肽 多态性区：决定HLA 类分子多态性的主要部位（1）,MHC-I类分子表达于除成熟红细胞、滋养层细胞和神经细胞之外的各种有核细胞与血小板和网织红细胞表面。,MHC-II类分子主要表达于B细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞和活化的T细胞表面。,：,二 HLA分子的分布,五 HLA分子与抗原肽相互作用及意义,肽槽 MHCI分子的肽槽由MHC-Ia链的 a1和 a2结构域组成，而MHCII分子的肽槽由MHC-IIa 链的 a1和MHC-IIb 链的 b1结构域组成。前者的两端处于封闭状，而后者的两端则较为开放。MHC-I分子只能接纳9肽，而MHC-II分子则能接纳较长的肽段。,NH2,抗原肽,锚着位,MHC-II分子,抗原肽,C00H,结 合 抗 原 肽,MHC-I,HLA分子与抗原肽相互作用及意义 1、不同个体对同一抗原的应答能力不同 2、 HLA复合体是控制免疫应答的基因。 3、HLA分子的包容性，使有限的HLA分子应答“无限”的抗原。 4、有助于从分子水平探讨发病机制与防治疾病。,三. HLA的生物学功能,(一)参与抗原提呈 (二)约束免疫细胞间的相互作用 (三)参与免疫调节 (四)参与免疫细胞的分化及中枢免疫耐受,(一)参与抗原提呈,1. HLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子 将抗原肽递呈给CD8+T细胞 2. HLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子 将抗原肽递呈给CD4+T细胞,(二)约束免疫细胞间的相互作用,MHC限制性：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相应的MHC分子,返回,(四)参与免疫细胞的分化及中枢免疫耐受,1.介导T细胞的阳性选择 CD4+T细胞 CD4+CD8+T CD8+T细胞 2.介导T细胞的阴性选择 获得自身耐受,第三节 HLA与临床医学,一.HLA与疾病的关联 二.HLA分子的异常表达与疾病 三.HLA与器官移植 四.HLA与亲子鉴定和法医学,
