生物化学与分子生物学(第8版)第十九章细胞信号转导的分子机制

第十九章,细胞信号转导的分子机制,The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction,第三篇 遗传信息的传递,生物体内各种细胞在功能上的协调统一是通过细胞间相互识别和相互作用来实现的。一些细胞发出信号，而另一些细胞则接收信号并将其转变为自身功能变化，这一过程称为细胞通讯（cell communication）。 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signal transduction）。,历年与细胞信号转导有关的诺贝尔奖,第一节,细胞信号转导概述,The General Information of Signal Transduction,细胞应答反应 （代谢途径、复制、基因表达、细胞增殖等）,细胞外信号,受体,细胞内各种分子数量、分布或活性变化,细胞信号转导的基本路线,随时保证个体与环境的协调统一,一、细胞外化学信号,生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号（chemical signaling）。 可溶性的 膜结合形式的,化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果,单细胞生物与外环境直接交换信息。 多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。,多细胞生物细胞间的联系,细胞与细胞的直接联系 物质直接交换 通过细胞表面分子相互作用实现信息交流,可溶性信号分子调节 适应远距离细胞之间的功能协调的信号系统，如激素,（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递,多细胞生物中，细胞可通过分泌化学物质（如蛋白质或小分子有机化合物）而发出信号，这些分子作用于靶细胞表面或细胞内的受体，调节靶细胞的功能，从而实现细胞之间的信息交流。,脂溶性化学信号 水溶性化学信号,根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：,作用距离最远的内分泌（endocrine）系统化学信号，称为激素； 属于旁分泌（paracrine）系统的细胞因子，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自分泌（autocrine）。 作用距离最短的是神经元突触内的神经递质 （neurotransmitter）。,可溶型信号分子的分类 （根据作用距离）,（二）膜结合型信号分子 需要细胞间接触才能传递信号,每个细胞的质膜外表面都有众多的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖分子。相邻细胞可通过膜表面分子的特异性识别和相互作用而传递信号。 当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分子即为膜结合型信号分子，亦称为配体，而在靶细胞表面与之特异性结合的分子（受体），则通过这种分子间的相互作用而接收信号，并将信号传入靶细胞内。 这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯。,相邻细胞间黏附因子的相互作用 T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。,二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号,受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子，个别糖脂也具有受体作用 。 能够与受体特异性结合的分子称为配体（ligand）。可溶性和膜结合型信号分子都是常见的配体。,（一）受体有细胞内受体和细胞膜受体,受体按照其在细胞内的位置分为：,细胞内受体 包括位于细胞质或胞核内的受体 其相应配体是脂溶性信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。 细胞表面受体（膜受体） 信号分子不能进入靶细胞，其受体位于靶细胞的细胞质膜表面 水溶性信号分子和膜结合型信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。,图19-1 水溶性和脂溶性化学信号的转导,（二）受体结合配体并转换信号,受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的第一步反应。 受体有两个方面的作用： 识别外源信号分子并与之结合 转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。,细胞内受体能够直接传递信号或通过特定的通路传递信号,有许多细胞内受体是基因表达的调控蛋白，与进入细胞的信号分子结合后，可以直接传递信号，即直接调控基因表达。 另有一些细胞内受体可以结合细胞内产生的信号分子（如细胞应激反应中产生的细胞内信号分子），直接激活效应分子或通过一定的信号转导通路激活效应分子。,膜受体识别细胞外信号分子并转换信号,识别： 膜受体识别并结合细胞外信号分子 转换： 将细胞外信号转换成为能够被细胞内分子识别的信号，通过 信号转导通路将信号传递至效应分子，引起细胞的应答。,（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点,配体-受体结合曲线,三、网络调控,不同的信号转导通路之间亦可发生交叉调控（cross-talking），形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）。 细胞内部，信号分子的网络系统 细胞外，信号分子在细胞间传递，细胞之间形成调控网络 冗余和代偿性，单一通路的损害，不会导致严重后果 信号转导通路和网络的形成是动态过程，随着信号的种类和强度而不断变化。 http:/www.cellsignal.com/,NH2,AAAAA,m7G,Translation,信号转导网络,细胞信号转导的基本方式示意图,Signal transduction pathways,A framework for mapping, visualisation and automatic model creation of signal-transduction networks. Molecular Systems Biology :578,The regulatory graph visualise the causality between reactions and reveals the regulatory structure of the network.,第二节,细胞内信号转导分子 Intracellular Signal Molecules,信号转导分子,细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导分子（signal transducer）。 依据作用特点，信号转导分子主要有三大类： 小分子第二信使、酶、调节蛋白。 信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分子和下游分子的关系。,受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括 ：,改变下游信号转导分子的构象 改变下游信号转导分子的细胞内定位 信号转导分子复合物的形成或解聚 改变小分子信使的细胞内浓度或分布,一、第二信使,环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca 2+等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子，称为细胞内小分子信使，或称为第二信使（second messenger）。,第二信使的发现,1957年，E. Sutherland在研究肾上腺素促进肝糖原分解的机制时发现，这些激素的作用依赖于细胞产生的环腺苷酸（cyclic AMP，cAMP），从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二信使的激素信号跨膜传递学说。 1971年获得了诺贝尔奖,Earl Wilbur Sutherland, Jr. 1915.11.19 1974.3.9,（一）小分子信使传递信号具有相似的特点, 在完整细胞中，其浓度或分布可在细胞外信号的作用下发生迅速改变 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应 作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子,上游信号转导分子使第二信使的浓度升高或分布变化,多数小分子信使的上游信号转导分子是酶类。这些酶被其自身的上游信号转导分子激活，从而催化小分子信使的生成，使其浓度在细胞内迅速升高。,小分子信使浓度可迅速降低,第二信使的浓度变化是传递信号的重要机制，其浓度在细胞接收信号后变化非常迅速，可以在数分钟内被检测出来。而细胞内存在相应的水解酶，可迅速将它们清除，使信号迅速终止，细胞回到初始状态，再接受新的信号。 只有当其上游分子（酶）持续被激活，才能使小分子信使持续维持在一定的浓度。,小分子信使激活下游信号转导分子,小分子信使都是蛋白质的别构激活剂，当其结合于下游蛋白分子后，通过改变蛋白质的构象而将其激活，从而使信号进一步传递。,（二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使,cAMP和cGMP的结构及其代谢,1.合成：cAMP腺苷酸环化酶,Adenylate Cyclase，AC,是相对分子量为150KD的糖蛋白，跨膜12次。 在Mg 2+或Mn 2+的存在下，腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP,合成：cGMP鸟苷酸环化酶,两种鸟苷酸环化酶（Guanylate Cyclase, GC） 膜结合型受体 细胞质内，含有血红素辅基，被NO激活,2.水解：磷酸二酯酶,细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。 PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性。 调节cAMP浓度的机制：在脂肪细胞中，胰高血糖素在升高cAMP水平的同时会增加PDE活性，促进cAMP的水解。 cAMP对cGMP的调节,cAMP对cGMP的调节,磷酸二酯酶5 (PDE5)： cGMP-specific phosphodiesterase (PDE) 5,Regulation of cGMP levels by PKG- and PKA-dependent activation of PDE5 and PKG-specific inhibition of soluble GC Karnam S. MURTHY. Activation of phosphodiesterase 5 and inhibition of guanylate cyclase by cGMP-dependent protein kinase in smooth muscle. Biochem. J. (2001) 360 (199208),3环核苷酸作为第二信使的作用机制,cAMP和cGMP是别构效应剂： 在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者发生构象变化，从而改变活性。 靶分子：蛋白激酶 cAMPPKA cGMPPKG,蛋白激酶A是cAMP的靶分子,cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。,PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子 。,cAMP激活 PKA,cAMP激活 PKA调节糖代谢,在肌肉细胞中，1秒钟之内可启动糖原降解为葡萄糖1-磷酸， 而抑制糖原的合成,激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白(CREB)磷酸化，调节相关基因的表达。 CRE（cAMP response element ）是DNA上的调节区域,cAMP信号与基因表达,cAMP,PKA,蛋白激酶G是cGMP的靶分子,cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。 PKG是由相同亚基构成的二聚体。与PKA不同，PKG的调节结构域和催化结构域存在于同一个亚基内。 PKG在心肌及平滑肌收缩调节方面具有重要作用。,cGMP激活PKG示意图,4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子,一些离子通道也可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。,视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道 受cGMP控制,嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道 受cAMP控制,（三）脂类也可衍生出胞内第二信使,具有第二信使特征的脂类衍生物:,二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG ， DG） 4