抗菌药与超级细菌笔记
抗菌药与超级细菌第一章、超级细菌与抗生素的发现一、走进超级细菌细菌培养报告单上的R表示细菌对该药物耐药，不能使用该药物进行单独治疗。S表示对药物敏感，可以单独使用该药物进行单独治疗。I代表中介，表示疗效不确定，需要大剂量使用或联合使用其他药物。多重耐药性（MDR）指微生物对3类或3类以上抗菌药物同时耐药。泛耐药性（PDR）指对5类及5类以上抗菌药耐药。超级细菌：指对有效治疗药物全部耐药的细菌。超级细菌在医院印发的获得性感染很难控制或清除。超级细菌的危害：增加病患痛苦，病程延长；医疗费用增长；与强毒性或强感染性的病毒结合形成可拍的生物武器。肠球菌、葡萄球菌、艰难梭状芽孢杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌（首字母缩写ESCAPE）。耐万古霉素肠球菌（VRE）：是第二位的院内感染菌，可长期潜伏人体内，当免疫功能低下或除以疾病状态时，就会在体内优势繁殖，在场球菌中的比例约1% 。耐甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA），和乙肝、艾滋病列世界三大最难解决的感染性疾病，并居于首位。耐药菌约占47.9%，目前还发现社区获得性MRSA。艰难梭菌（CD）引起腹泻和假膜性肠炎的厌氧格兰阳性芽孢杆菌，长期应用抗生素，肠道的正常菌群遭到破坏，艰难梭菌就会大量繁殖，引起抗生素相关性腹泻。鲍曼不动杆菌（AB）是ICU患者最易感染的病菌之一。对氨苄西林的耐药性超过90% 。铜绿假单胞菌（PA）医院获得性，可导致患者咳绿浓痰，引流液变成绿色等症状，有包膜，抗菌药物极难进入，同时对其有效的药物本身不多，肠杆菌，常见的有大肠杆菌（临床感染居首位）和肺炎克雷伯菌，二、耐药的细菌脑部：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性杆菌；上呼吸道：革兰氏阳性菌；下呼吸道：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性杆菌；皮肤、软组织：革兰氏阳性菌；腹部多见革兰氏阴性杆菌及肠球菌；泌尿、生殖系统：革兰氏阴性菌、厌氧菌。固有耐药性（天然或突变耐药性）：指基于药物作用机制的一种内在的耐药性（厌氧菌对于氨基糖苷类抗生素具有固有耐药性，因为其需要借助痒依赖的转运机制进入细菌内）；获得耐药性：细菌与药物多次接触后对药物的敏感性降低或者消失，其耐药基因是后天获得的。抗药性的产生：是抗菌药物的筛选和耐药基因的多态性共同导致的。其中耐药基因的多态性（内因）是根本，抗菌药的选择性压力是主要因素，抗菌药的不合理使用。抗药性的发生机制：产生灭活酶或钝化酶（产生水解酶直接水解抗菌药物，与药物结合后改变药物构型使药物失效）、靶点的改变或被保护（增加靶点数量、改变靶点结构、产生保护蛋白）、主动外排（重要机制，由外模通道蛋白、融合蛋白、胞质膜外排蛋白构成主动外排泵）、细胞膜通透性改变、形成生物被摸，其它机制。耐药菌的治疗原则：根据药敏试验、临床经验、治疗指南选择药物；合理设计给药方案；联合用药。三、抗生素发的发现巴斯德，微生物学之父，主要贡献为：分子的不对称性、发酵理论、疫苗研制（攻克炭疽，研发狂犬疫苗）。科赫，首次证明特定微生物是特定疾病的病原体，对结核病的贡献1905年获诺奖（3月24日分离结核杆菌的日子为世界防治结核病日），发现霍乱弧菌，琼脂透明培养基、细菌照相法、首创蒸汽杀菌。艾利希，化疗之父，合成第世界上第一个化学药物606胂凡纳明，治疗梅毒，1908年获诺奖。多马克，药物学家、细菌学家、病理学家1932年发现第一个抗菌药百浪多息，可在体内分解出对氨基苯磺酰胺，时第一个问世的磺胺类抗菌药，与细菌生长所需的对氨基苯甲酸结构相似，但不能被细菌利用，同时杀死白细胞使人体抵抗力变弱。可有效治疗肺炎、产褥热等疾病，多马克的女儿是第一个用抗菌药战胜链球菌败血症的人。1939年被授予诺贝尔奖，当由于希特勒纳粹的阻拦，直到1947年才领奖。1928年亚历山大·弗莱明发现青霉菌周围的葡萄球菌溶解死亡，1938年钱恩与佛洛里用冷冻干燥法提纯了青霉素，1943年开始大规模生产，1945年获诺奖。由肺炎分支杆菌引起的肺结核被称为白色瘟疫，1946年瓦克斯曼经过二十多年的努力用筛选法从土壤中分离灰色放线菌的分泌物，链霉素，是第二个用于临床的抗生素，瓦克斯曼的贡献还在于制定发现抗生素的具体方法和提出抗生素的概念。第二章 抗生素的分类与机制一、概述抗细菌药：指具有抑制或杀灭病原菌能力的化学物质。抗生素：由生物（微生物、植物和动物）在其生命活动过程中产生的，能在低微浓度下有选择地抑制或影响细菌生理功能的有机物质。又称天然抗菌药。理想的抗菌药：对致病菌有高度选择毒性；能与其它抗菌药物联合应用增强疗效；对细菌不易产生耐药性；具有优良的药动学特点；性状稳定；使用方便，价格低廉。评价指标评价说明抗菌谱病原生物范围，是临床选药的基础广谱，如喹诺酮、氯霉素窄谱，如异烟肼只对结合分支杆菌有效 青霉素之作用革兰氏阳性菌有效抗菌活性最低抑菌浓度MIC、最低杀菌浓度MBC作用方式抑菌如磺胺类、四环素等杀菌浓度依赖性药物如氨基糖苷类、喹诺酮等时间依赖性药物，如-内酰胺类、万古霉素等抗生素后效应PAE细菌短暂接触抗菌药物后，虽然抗菌药物血清浓度降至最低抑菌浓度以下或消失后，任然对微生物产生抑制作用，在临床给药和合理用药方面具有重要意义二、作用于细胞壁或细胞膜-内酰胺类、糖肽类、磷霉素作用于细胞壁，多粘菌素类作用于细胞膜。-内酰胺类作用靶点是细胞壁上的青霉素结合蛋白PBP（转肽酶是其中最重要的一种，导致转肽专用不能进行，从而阻止细胞壁的合成）。包括：青霉素类、头孢菌素类、非典型-内酰胺类。青霉素类天然青霉素分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用，俗称苄青霉素。是白喉、炭疽、梅毒、回归热的首选药。优点：杀菌力强、毒性低、廉价、方便、固体粉末时性状稳定缺点：溶于水后易被酸碱醇重金属离子等分解破坏、不耐热，在室温中24小时大部分分解失效、抗菌谱窄、易过敏半合成青霉素青霉素V（耐酸，可以口服给药）、苯唑西林和氟氯西林（耐酸耐酶）、氨苄西林和阿莫西林（广谱青霉素）、哌拉西林和替卡西林（抗铜绿假单胞菌也即绿脓杆菌）头孢菌素类由支顶头孢子菌培养液中的一种有效成分头孢菌素C，加上各种侧链结构而制成的一系列半合成抗菌药。杀菌能力强，抗菌谱广，对内酰胺酶有不同程度的稳定性，与青霉素有部分交叉耐药性，过敏反应少。抗G+抗G-酶稳定肾毒性应用药物一+-差+G-轻中噻吩、氨苄、唑林、拉定,60年代初上市二+较稳定+G+/G-头孢孟多、替安、克洛、呋辛、丙烯三+稳定-G-头孢噻肟、他啶、曲松、克肟、哌酮四+高-G+/G-严重头孢吡肟、头孢克定五+很高-CABPABSSSI包括MRSA头孢洛林，2010年在美国上市非典型内酰胺类碳青霉烯类结构与青霉素类似但空间构型不同，亚胺培南、罗美培南、帕尼培南，优点为高效、广谱、耐酶，与青霉素类无交叉过敏性等，是非典型-内酰胺类抗菌谱最广抗菌活性最强，在临床上多用于多种细菌引起的联合感染，需氧菌及厌氧菌引起的混合感染，对-内酰胺酶有很强的稳定性毒性很低，是治疗严重感染的主要抗菌药之一，国家规定的“特殊管理”药物之一单-内酰胺类氨曲南，特点为：不良反应少，毒性低，与青霉素及头孢类无交叉过敏，抗菌谱与氨基糖苷类相似，但无肾毒性，对G-需氧菌有效，G+菌和厌氧菌耐药，对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血菌及淋球菌作用强，可作为氨基糖苷类的替代药物-内酰胺酶抑制剂类克莱维酸又称棒酸、苏巴坦、他唑巴坦，结构与-内酰胺类很相似，可以保护-内酰胺类免受-内酰胺酶水解，但本身抗菌作用极低，常与其其他抗菌药组成复方制剂以增加药效，如：1+阿莫西林，2+氨苄西林，1+替卡西林，3+哌拉西林，2+头孢哌酮氧头孢烯类拉氧头孢，耐-内酰胺酶性能强，很少发生耐药性，对多种G-菌及厌氧菌有较强的作用，类似头孢三代头孢噻肟相似，用于大肠杆菌、流感杆菌、克雷伯杆菌等G-敏感菌感染和败血症、脑膜炎的治疗，但用药后可至明显的出血，常和VK合用头霉素类头孢西丁、头孢美唑，抗菌谱与第二代头孢类似，但抗菌作用较头孢菌素弱，用于敏感菌感染引起的肺炎、胆管炎、泌尿系统感染、子宫及附件炎等，耐酶新强于头孢菌素类，可用于头孢菌素耐药菌CABP社区获得性细菌性肺炎，ABSSSI急性细菌性皮肤软组织感染。糖肽类：结构具有七肽的抗生素，万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、泰拉万星，阻碍细胞壁合成，属于繁殖期杀菌剂，与其他抗菌药尚无交叉耐药，临床上用于治疗严重的G+菌感染，尤其MRSA、MRSE（表皮葡萄球菌）等耐药菌的感染。口服不吸收，肌肉注射引起剧烈疼痛和组织坏死，需稀释后缓慢滴注。磷霉素：干扰细菌胞壁合成的第一步，在我国曾泛滥使用，耐药性广，用于常见感染、联合用于重症感染，口服静脉制剂均有。对G+球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等G-菌有效，临床上常用于G+/G-敏感菌引起的感染，常于其他药物合用治疗重症感染。多粘菌素：是发现于多粘菌培养液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E、M等六种，可与细胞膜粘附，破坏脂双层结构，是细胞通透性增加，细胞重要物质外漏，从而杀死细菌。对生长繁殖期和静止期的G-菌有效，是窄谱慢性杀菌剂，口服不易吸收，注射给药有强烈肾毒性，主要外用于敏感菌引起的眼、耳、皮肤、黏膜感染和烧伤后铜绿假单胞菌创面感染。达托霉素：新型的环脂肽类药物，可与细胞膜结合，抑制细菌蛋白质、DNA与RNA合成，导致细菌死亡。通过肾脏排泄，不易产生耐药性，但能被肺的表面活性物质灭活，不能用于治疗肺炎。对G+菌具有较强的杀菌作用，对G-天然耐药。主要用于治疗敏感菌，尤其MASA或耐万古霉素G+菌感染引起的右心内膜炎、菌血症、皮肤软组织感染等。超广谱-内酰胺酶（ESBLs）产生菌，以肠杆菌科中的克雷伯菌、大肠埃希菌最为多见，若临床产生ESBLs菌株，则第三代头孢、第四代头孢、单-内酰胺类对无效，对其治疗以碳青霉烯类为首选具有较好的效果，-内酰胺类+-内酰胺酶抑制剂，头霉素等也可应用。头孢菌素酶（AmpC）产生菌，作用于头孢菌素，且不被克拉维酸钾抑制的-内酰胺酶，第三代头孢、单-内酰胺类、-内酰胺酶抑制剂无效类对无效，对其比较稳定的药物有碳青霉烯类，第四代头孢，某些喹诺酮类和氨基糖苷类抗生素。铜绿假单胞菌PA（需氧G-菌），对万古霉素天然耐药，某些-内酰胺类、四环素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类产生耐药，临床治疗根据药敏试验联合用药，或用碳青霉烯类，对“极度耐药菌”用多粘菌素。肺炎克雷伯菌：对第三代头孢、某些-内酰胺类、氨基糖苷类表现出多重耐药性，临床根据药敏试验选药，对泛耐药菌用亚胺培南、美罗培南或多粘菌素。三、抑制蛋白质合成氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、大环内脂类、恶唑酮类。原核生物的核糖体为70S，由30S小亚基和50S大亚基组成。细菌蛋白质的合成可分为：始动、肽链延伸和终止三个阶段。氨基糖苷类：由微生物产生的一类由氨基糖与氨基环醇以苷键相结合的易溶于水的碱性抗菌药。第一个是1940年发现的链霉素。通过干扰蛋白质合成的全过程发挥作用的。抑制mRNA与核糖体结合，干扰蛋白质合成的起始阶段，形成错误的氨基酸导致无功能蛋白质的合成，阻止释放因子“R”使合成的肽链不能释放，阻止核糖体的解离和再利用。口服难吸收，多采用肌肉注射，为静止期杀菌剂，为浓度依赖性，具有较长的PAE。不良反应相似，可引起耳毒性、肾毒性和神经肌肉麻痹等，具有交叉耐药性。仅对需氧G-杆菌所至的感染有效，对厌氧菌无效
