pkpd在合理使用抗生素中的意义俞云松

1,PK/PD在合理使用 抗生素中的意义,浙江大学医学院附属第一医院 俞云松,2,抗菌药物选择压力,3,怎么办？！,4,青霉素G 青霉素类 半合成 耐酶 广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉 -内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:泰能 -内酰胺类 单环类:氨曲能 氧头孢烯类,5,6,Quinolone Generations,Adapted from Andersson MI, MacGowan AP. J Antimicrob Chemother. 2003;51(suppl S1):1-11.,* Withdrawn from market,7,8,其它抗菌药物,磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。 万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。 替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。 利奈唑胺,9,其它抗菌药物,四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等 林可霉素类：林可霉素、克林霉素等 多粘菌素类：多粘菌素B,10,Amphotericin B (1958),Griseofulvin,Nystatin,5-FC,Miconazole,Ketoconazole,Fluconazole,Itraconazole,L-AmB ABCD ABLC,抗真菌药物,11,革兰阳性菌 革兰阴性菌,细菌分类、命名及药敏报告,革兰染色：丹麦Christain Gram(1884),12,区分酵母样或霉样两大类菌,14,金葡菌耐药性的发展历程,S. aureus,Penicillin-resistant S. aureus,Methicillin-resistant S. aureus (MRSA),Penicillin,Methicillin,Vancomycin-resistant enterococcus (VRE),Vancomycin (glycopeptide)- Intermediate-Resistant S. Aureus （VISA、GISA）,Vancomycin- Resistant S. Aureus （VRSA）,Vancomycin,1940,1960s,1990s,1996,Superbugs,2002,15,氨基糖苷类抗生素诱导耐药性,16,来自W.H.O 的警告,由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。 在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。,( Reuters Health Information Sept.12, 2001）,17,抗生素疗效的评价,1. 临床疗效：即临床治愈率/有效率。 2. 病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。 目前认为病原菌的清除率更为重要， 感染部位病原菌不能清除，有可能造成感 染的迁延、复发和耐药菌株的产生。,18,根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果； 防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性,大量研究显示：,19,抗菌药物的药代动力学,抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。 抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。,时间,浓 度,静态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当,V,21,评价抗菌药物治疗作用的PK参数,Peak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （peak serum (plasma）concentration） Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration） tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached） T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug） AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve） Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）,22,评价抗菌药物治疗作用的PD参数,MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range MBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve MPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与MPC之间的浓度范围,23,评价抗菌药物PK/PD相关参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值 Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MIC Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值 TimeMIC(TMIC) （1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示 （2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,24,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,25,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents 时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents,26,抗生素疗效的PK/PD参数,时间依赖性 血药浓度高于MIC的时间 浓度依赖性 峰值浓度(Cmax)/MIC AUC/MIC (AUIC),27,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。 当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。 对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,28,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类 评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC 即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示， %timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果 %timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意,29,%TMIC的临界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,30,TMIC与疗效的关系,对于-内酰胺类药物， %TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎， %TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,31,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC升高：,时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短,32,MIC对抗生素PD的影响,MIC升高： 浓度依赖性抗生素： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明显降低,33,图6 静脉给予美平或亚胺培南1g后 血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系,S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.,34,美平0.5g q8h, iv 60min, 药时曲线,住友制药内部资料,35,美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌的TimeMIC(%),李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期,36,美平1g, q12h, iv 60min药时曲线,住友制药内部资料,37,美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌的TimeMIC(%),李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期,38,美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌的TimeMIC(%),2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测,美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌的TimeMIC(%),39,美平对细菌MIC=4mg/L时的%TMIC,*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测,40,对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如铜绿假单胞菌, 美平可采用以下给药方案,美平2g, q8h, iv 1h药时曲线,41,如何将PK/PD应用于临床?,252-pats with CAI Serum Cr2.0mg/dL Levofloxacin: 500mg AUC,PK/PD病人的个体差异,Preston SL. JAMA, 1998, 279: 125-129,42,如何将PK/PD应用于临床?,细菌对抗菌药物的MIC分布,MEPM MIC distribution against E. coli,43,碳青霉烯的杀菌作用与%TMIC,30% 增殖抑制 Bacterial stasis 50% 最大杀菌效果 Maximal bactericidal effect 100% 防止耐药Mutant pervertion,比较10000例 ，美平0.5g, q6h与亚胺培南0.5g, q6h 给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学,碳青霉烯,44,Simulate the clinical trial data,Calculating %TMIC distribution and Determining the probability of target attainment,MEPM MIC distribution against E. coli,MPEM blood concentration trend Dose 1000mg: By each dosage,45,Vd（Volume of distribution） Log-gaussion distribution 22.00±2.98,%TMIC = ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI),MIC Custom distribution,f（Fraction unbound） Unique distribution 2-5 (95-98%),CL（Clearance） Log-gaussion d