中国多发性骨髓瘤诊治指南(完整版)

中国多发性骨髓瘤诊治指南,概况,多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI） 常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等,MM的诊断,MM的诊断标准、分型和分期,诊断标准 有症状骨髓瘤,血/尿M蛋白：无血、尿M蛋白量的限制，大多数病例IgG30g/L或IgA25g/L或24h尿轻链1g，但有些有症状MM患者低于此水平 骨髓单克隆浆细胞或者浆细胞瘤：单克隆浆细胞通常10%，但未设定最低阈值，因为约5%有症状MM患者骨髓浆细胞10%，但诊断不分泌型骨髓瘤时需要浆细胞10%，单克隆浆细胞需要行免疫组织化学染色证实或轻链限制性表达 出现骨髓瘤相关器官或者组织损害（CRAB）：高钙血症、肾功能不全、贫血、溶骨损害 有症状MM最重要的标准是确定终末器官的损害，包括：贫血、高钙血症、溶骨损害、肾功能不全、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染,诊断标准 无症状（冒烟型）骨髓瘤,血清M蛋白达到骨髓瘤水平（30g/L），和（或） 骨髓中单克隆浆细胞10% 无骨髓瘤相关的器官和组织损害（CRAB）或骨髓瘤相关症状,MM的临床分型,MM的临床分型,西安杨森制药有限公司，多发性骨髓瘤简介,MM分期：Durie-Salmon分期体系,MM分期：国际分期体系（ISS）,不同分期MM患者的中位生存时间不同,患者的ISS分期越高，中位生存时间越短,MM的鉴别诊断,鉴别诊断,反应性浆细胞增多症（RP） 原发性巨球蛋白血症（WM） 转移性癌的溶骨性病变 其他可以出现M蛋白的疾病： 意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS） 系统性轻链型（AL）淀粉样变性 孤立性浆细胞瘤（骨或髓外） 浆母细胞性淋巴瘤（PBL） HHV8阳性浆母细胞性淋巴瘤（HHV8 PL）,RP的诊断要点,存在原发病：如慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等 浆细胞0.30且无形态异常 免疫表型：反应性浆细胞的免疫表型为CD38+CD56-CD19+，而MM为CD38+CD56+CD19- M蛋白鉴定：无单克隆免疫球蛋白或其片段 细胞化学染色：浆细胞酸性磷酸酶以及5核苷酸酶反应多为阴性或弱阳性，MM患者均为阳性 IgH基因克隆性重排阴性,WM的诊断要点,血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高，同时其他免疫球蛋白正常或轻度受抑制 影像学：X线摄片较少见骨质疏松，溶骨性病变极为罕见 浆细胞形态：骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞多见。淋巴结、肝、脾活检提示是弥漫性分化好的或浆样淋巴细胞性淋巴瘤 免疫表型：多为IgM+，IgD-，CD19+，CD20+，CD22+，CD5-，CD10-及CD23-,转移性癌的溶骨性病变的诊断要点,骨痛以静止及夜间明显 血清碱性磷酸酶常升高 多伴有成骨表现，在溶骨缺损周围有骨密度增加 骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞 多数患者可查见原发灶，但部分患者可找不到原发灶,MGUS*的诊断要点,血中M蛋白30 g/L 骨髓中单克隆性浆细胞0.10 没有ROTI、没有其他B细胞增殖性疾患或轻链相关的淀粉样变性以及其他轻链、重链或是免疫球蛋白相关的组织损伤,*MGUS：指血清中出现单克隆免疫球蛋白但无浆细胞病或其他相关疾病存在的一种病态,系统性AL淀粉样变性的诊断要点,存在淀粉样蛋白相关的系统性症状：如肾、肝、心、胃肠道或外周神经受累时引起 组织刚果红染色阳性：如脂肪抽取物、骨髓或器官活检等 确定淀粉样蛋白为轻链相关性蛋白的证据：可通过质谱法蛋白分析或免疫电子显微镜检查等方法证实，但免疫组化法得出的结果可能不可靠 存在单克隆浆细胞增殖性疾病的证据：血尿M蛋白、异常游离轻链比或骨髓中克隆性浆细胞,孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）的诊断要点,活检证实为单个部位的单克隆性浆细胞瘤，X线、MRI和/或氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）检查证实除原发灶外无阳性结果，血清和/或尿M蛋白水平较低 多部位骨髓穿刺涂片或骨活检浆细胞数正常，标本经流式细胞术或PCR检测无克隆性增生证据 无骨髓瘤相关性脏器功能损害,MM的诊断要点： 在单克隆浆细胞增生的前提下伴有相关脏器功能的损害,PBL的诊断要点,常发生于HIV阳性或使用免疫抑制剂等导致的免疫缺陷患者 发病部位多局限于口腔等结外器官，病情进展迅速 形态学与免疫表型与MM相似： 形态上表现明显的浆细胞样特征，核分裂相易见 免疫表型多表达CD38、CD138、VS38c和MUM1，不表达或弱表达CD45、CD20和PAX5，但Ki67指数常较高（90%） 多伴EB病毒阳性，EB病毒编码的RNA（EBER）原位杂交检测阳性，但很少表达LMP1 存在克隆性IgH基因重排 除部分可能由浆细胞瘤转化而来病例，一般不存在M蛋白，无骨破坏的影像学证据,HHV8 PL的诊断要点,常由HHV8相关的多中心Castleman病进展而来，易侵犯淋巴结和脾，所有病例HHV8阳性 临床表现为免疫缺陷、淋巴结肿大和脾大，常伴有Kaposi肉瘤 形态学表现为小片融合的HHV8潜伏期核抗原（LANA-1）阳性的浆母细胞膨胀性生长，完全破坏淋巴结和脾脏结构 免疫表型：核染色LANA-1阳性并限制性强表达轻链cIgM，CD20+/-、CD79a-、CD138-、CD38-/+、CD27-、EBER-；而滤泡间浆细胞cIgM阴性，cIgA阳性，表达多种轻链型，LANA-1阴性 无IGV基因突变,总 结,多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，诊断MM时要与RP、WM、MGUS等疾病进行鉴别 依照增多的异常免疫球蛋白类型可将MM分为IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为、型 MM的分期有Durie-Salmon分期体系和ISS）两种类型，并且在ISS分期中，MM患者的分期级别越高，中位生存时间越短,中国多发性骨髓瘤诊治指南,多发性骨髓瘤的治疗,MM的治疗原则,无症状骨髓瘤或Durie-Salmon分期期患者不建议化疗（除非进行临床试验），至少每3个月复查相关指标，直至出现症状后再治疗 有症状的MM患者应积极治疗 年龄65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物 所有适合临床试验者，应优先考虑进入临床试验,MM的治疗,症状性骨髓瘤的治疗,目录,诱导治疗 原发耐药MM的治疗 MM复发的治疗 巩固治疗 维持治疗 自体干细胞移植 异基因干细胞移植 支持治疗,诱导治疗：年龄65岁或适合自体干细胞移植者,BD：硼替佐米+地塞米松 PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松 DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松 BTD：硼替佐米+沙利度胺+地塞米松 BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松 TAD：沙利度胺+阿霉素+地塞米松 TD：沙利度胺+地塞米松 VAD±T：长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺,年龄65岁或适合自体干细胞移植者,治疗4个疗程，或4个疗程以下但已经达到部分缓解（PR）及更好疗效者，可进行干细胞动员采集,*具有统计学差异；NE：未评估,诱导治疗：硼替佐米为基础的治疗方案能获得显著高质量缓解率，并且疗效优势在移植后继续保持,Harousseau JL, et al. JCO. 2010; 28(30):4621-4629. Cavo et al. IMW 2009; Abstract 451. Sonneveld P , et al. ASH 2010; Abstract 40.,诱导治疗：年龄65岁或不适合自体干细胞移植者,MPV：马法兰*+强的松+硼替佐米 MPT：马法兰+地塞米松+沙利度胺 PAD ：硼替佐米+阿霉素+地塞米松 MP：马法兰+强的松 TD：沙利度胺+地塞米松 DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松 VAD：阿霉素+地塞米松±长春新碱 M2：环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松,年龄65岁或不适合自体干细胞移植者,治疗持续至直至获得PR及以上疗效,*目前马法兰尚未在中国上市,诱导治疗：硼替佐米为基础的治疗方案（MPV） 显著提高MM患者的缓解率，且显效更快,San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17.,VISTA研究：,MPV：马法兰+强的松+硼替佐米；MP：马法兰+强的松,Mateos et al. Blood 2009 ; 114: Abstract 3 (Oral),诱导治疗：硼替佐米为基础的治疗方案 治疗MM患者能够获得更高的缓解率,GEM05MAS65研究：,VMP：硼替佐米+马法兰+泼尼松；VTP：硼替佐米+沙利度胺+泼尼松,诱导治疗：疗效评估,诱导治疗期间每个疗程复查M蛋白定量及相关的血液学指标；血清游离轻链可用于早期疗效判定及非分泌型骨髓瘤疗效判定。骨骼事件相关检查每6个月1次；如果疾病进程中出现新的骨相关事件，根据需要检查 一般在化疗24个疗程后对疾病进行疗效评价，达到MR及以上疗效时可用原方案继续治疗，直到获得最大程度的缓解进入平台期；不建议在治疗有效的患者变更治疗方案。未获得MR的患者，应该变更治疗方案,原发耐药*MM的治疗,换用未用过的新的方案：如能获得PR及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植；除以上方案外可选： 地塞米松+环磷酰胺+依托泊苷+顺铂（DCEP）±硼替佐米 地塞米松+沙利度胺+顺铂+阿霉素+环磷酰胺+依托泊苷（DT-PACE）±硼替佐米 大剂量环磷酰胺±硼替佐米 符合临床试验者，进入临床试验,*原发耐药：部分患者对一线治疗方案无反应，甚至在治疗中疾病仍进展,MM复发的治疗策略,MM复发,移植后复发,化疗后复发,缓解后半年内复发，换用以前未用过的新方案 缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案 条件合适者进行干细胞移植,异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注；使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治疗的方案 自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治疗的方案；可考虑异基因造血干细胞移植,Richardson P, Blood. 2007;110:3557-3560.,P0.0001,总缓解率（%）,中位随访1年的结果显示：硼替佐米单药治疗复发/难治性MM患者，相比地塞米松能显著提高缓解率，达38%,APEX研究1年随访结果显示：复发/难治性MM患者接受硼替佐米单药治疗能获得显著更高的缓解率,Richardson P, Blood. 2007;110:3557-3560.,总缓解率（%）,中位随访22个月的结果显示：硼替佐米单药治疗能持续提高复发/难治性MM患者的缓解率，达43%,APEX研究22个月随访结果显示：硼替佐米单药治疗能进一步提高复发/难治性MM患者缓解率,中位随访1年,中位随访22个月,针对复发/难治性MM患者： 硼替佐米联合用药治疗疗效显著,1.Palumbo et al. Ann Oncol 2008; 19: 1160-1165. 2.Gozzetti et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010;10(1):68-72. 3.Kropff M et al. Br J Haematol.138:330337. 4.Popat et al. Br J Haem 2009; 144(6): 887-894. 5.Palumbo et al. Blood 2007; 109(7): 2767-2772. 6.Ciolli et al. Br J Haematol 2008; 141: 814-819,PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松；LD-VD：硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松；VCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松；VMD：硼替佐米+马法兰+地塞米松；LD-VTD：硼替佐米+脂质体阿霉素+沙利度胺+地塞米松；VMPT：硼替佐米+马法兰+泼尼松+沙利度胺,VD组的至获得CR的时间显著更短（