多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）

多发性骨髓瘤 （multiple myeloma，MM）,XX市中心医院 血液科,讲授目的和要求,了解MM的定义、病因及发病机制 熟悉MM病理生理 掌握MM临床表现及实验室检查 掌握MM诊断和鉴别诊断 了解分期及预后 掌握MM治疗方法,讲授主要内容,定义 病因 发病机制 临床表现 实验室检查 诊断及鉴别诊断 治疗,定 义,多发性骨髓瘤(multiple myeloma MM):是一种以异常浆细胞在骨髓异常增生,引起骨髓造血功能衰竭,产生异常增多的单克隆免疫球蛋白,并导致多发性骨骼破坏等一系列病理改变为特征的浆细胞疾病.,浆细胞,浆细胞(plasma cell),又称效应B细胞.是骨髓中比例较少的白细胞,浆细胞在体内主要分布在淋巴结和脾脏.浆细胞还可见于消化管和呼吸道固有膜的结缔组织内.浆细胞具有合成,贮存抗体即免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)的功能,参与体液免疫反应.,M蛋白(Monoclonal Protein),即单克隆免疫球蛋白是指理化性质十分均一,无与抗源结合的免疫活性(无完整结构,无活性)的免疫球蛋白.,本周氏蛋白(BerceJones),本斯·琼斯蛋白: 异常浆细胞 合成的M蛋白的多肽链亚单位(轻链),因轻链为小分子可经肾小球滤过排除,这种轻链在尿中以凝溶蛋白的形式排出体外.,流行病学,我国MM发病率约为1/10万，低于西方工业发达国家（约4/10万）。发病年龄大多在5060岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3：2。,【病因和发病机制】,细胞因子白介素-6（IL-6）是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子。进展性MM患者骨髓中IL-6异常升高，提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调导致骨髓瘤细胞增生。,【病理生理和临床表现】,（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏 （二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊乱 （三）肾功能损害,（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他 组织器官的浸润与破坏,1、骨骼破坏 骨髓瘤细胞在骨髓中增生，刺激由基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达IL-6，激活破骨细胞，导致骨质疏松及溶骨性破坏。 骨痛为常见症状，随病情发展而加重。疼痛部位多在骶部，其次为胸廓和肢体。活动或扭伤后剧痛者有自发性骨折的可能，多发生在肋骨、锁骨、下胸椎和上腰椎。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤细胞浸润引起胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病的特征之一，如浸润骨髓可引起骨髓病性贫血。单个骨骼损害称为孤立性骨髓瘤。,（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他 组织器官的浸润与破坏,2、髓外侵润 器官肿大 如淋巴结、肾和肝脾肿大。 神经损害 胸、腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见，其次为神经根受累。脑神经瘫痪较少见。多发性神经病变，呈双侧对称性远端感觉和运动障碍。如同时有多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单株免疫球蛋白血症和皮肤改变者，称为POEMS综合症。 髓外骨髓瘤 孤立性病变位于口腔及呼吸道等软组织中。 浆细胞白血病 系骨髓瘤细胞侵润外周血所致，浆细胞超过2.0×109/L时即可诊断，大多属IgA型，其症状和治疗同其他急性白血病。,（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊乱,1.感染 是导致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白产生受抑及中性粒细胞减少，免疫力底下，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。 2.高黏滞综合症 血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，可使血液黏滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。在视网膜、中枢神经和心血管系统尤为显著。症状有头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等患者可发生意识障碍。,（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊乱,3.出血倾向 鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。出血的机制：血小板减少，且M蛋白包在血小板表面，影响血小板的功能；凝血障碍：M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影响因子的活性；血管壁因素：高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。 4.淀粉样变性和雷诺现象 少数患者，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，常见舌肥大、腮腺肿大、心脏扩大、腹泻便秘、皮肤苔藓样变、外周神经病变以及肝肾功能损害等。如M蛋白为冷球蛋白，则引起雷诺现象。,（三）肾功能损害,为仅次于感染的致死原因。临床表现有蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾孟造影等引起。慢性肾衰竭的发病机制： 游离轻链（本周蛋白）被肾近曲小管吸收后沉积在上皮细胞浆内，使肾小管细胞变性，功能受损。如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张 高血钙引起多尿，以至少尿；尿酸过多，沉积在肾小管。,血 象,骨 髓 象,检验,其它 检验,【实验室和其他检查】,（一）血象 贫血可为首见征象，多属正常细胞性贫血。血片中红细胞排列成钱串状（缗钱状叠迭），可伴有少数幼粒、幼红细胞。血沉显著增快。晚期骨髓瘤细胞在血中大量出现，形成浆细胞白血病。,血片中的浆细胞及红细胞串钱状排列,多发性骨髓瘤血象,【实验室和其他检查】,（二）骨髓 异常浆细胞大于10%，并伴有质的改变。该细胞大小形态不一。细胞浆呈灰蓝色，有时可见多核（23个核），核内有核仁14个，核旁淡染区消失，胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒，偶见嗜酸性球状包涵体（Russel小体）或大小不等的空泡（mott cell）。核染色质疏松，有时凝集成大块，但不呈车轮状排列。自骨压痛处穿刺，可提高阳性率。 骨髓瘤细胞免疫表型为CD38+、CD56+， 80%的骨髓瘤患者IgH基因重排阳性。,高倍镜下，骨髓瘤细胞明显增生,以原始骨髓瘤细胞为主,幼稚骨髓瘤细胞增生,以成熟骨髓瘤细胞为主,多发性骨髓瘤骨髓象（浆细胞样骨髓瘤细胞）,多发性骨髓瘤骨髓象（网状细胞样骨髓瘤细胞）,桑椹状骨髓瘤细胞,葡萄状骨髓瘤细胞,Russel小体,【实验室和其他检查】,（三）血液生化检查 1.单株免疫球蛋白血证的检查 （1）蛋白电泳：骨髓瘤细胞克隆产生分子结构相同的单株免疫球蛋白 或轻链片段。因此血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染 色带，扫描呈现基底较窄单峰突起的M蛋白。 （2）固定免疫电泳：可确定M蛋白的种类并对骨髓瘤进行分形： IgG型骨髓瘤约占52%，IgA型占21%，轻链型骨髓瘤约占 15%。IgD型少见，IgE型及IgM型极罕见。 伴随单株免疫球蛋白的轻链，不是链即为链。 约1%的患者血清或尿中无M蛋白，称为不分泌型骨髓瘤。少 数患者血中存在冷球蛋白。免疫电泳发现重链（、及） 是诊断重链病的重要证据。 （3）血清免疫球蛋白定量测定：显示M蛋白增多，正常免疫球 蛋白减少,蛋白电泳图,【实验室和其他检查】,2.血钙、磷测定 因骨质破坏，出现高钙血症，血磷正常。本病的溶骨不伴成骨过程，通常血清碱性磷酸酶正常。 3.血清2 微球蛋白和血清白蛋白 2 微球蛋白由浆细胞分泌，与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性。血清白蛋白量与骨髓瘤生长因子IL-6的活性呈负相关，均可用于评估肿瘤负荷及预后。,【实验室和其他检查】,4.C-反应蛋白（CRP）和血清乳酸脱氢酶（LDH） LDH与肿瘤细胞活动有关，CRP和血清IL-6呈正相关，故可反映疾病的严重程度。 5.尿和肾功能 90%患者有蛋白尿，血清尿素氮肌酐可增高。约半数患者尿中出现本周蛋白（Bence Jones protein）。本周蛋白的特点： 由游离轻链或构成，分子量小，可在尿中大量排出。 当尿液逐渐加温至4560时，本周蛋白开始凝固，继续加热至沸点时重新溶解，再冷至60以下，又出现沉淀。 尿蛋白电泳时出现浓集区带。,【实验室和其他检查】,（四）X线检查 骨病变X线表现：典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害，常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处；病理性骨折；骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。 为避免急性肾衰竭，应禁止对骨髓瘤患者进行X线静脉肾孟造影检查。 （五）99m 锝-亚甲基二膦酸盐（ 99m Tc-MDP） 骨显像，可较X线提前36个月显示骨病变。,其 他： 血沉：明显增加 染色体检查：1/3患者有异常，以1、14重排最常见 细胞免疫学检查：CD38、CD56均有高表达 分子生物学检查 ：免疫球蛋白重链重排在骨髓中 检出率为80 2微球蛋白检查 ：能反应肿瘤的负荷,诊断MM主要指标为： 骨髓中浆细胞30%； 活组织检查证实为骨髓瘤； 血清中有M蛋白：IgG35g/L，IgA20g/L或尿中本-周蛋白1g/24h。 诊断MM次要指标为： 骨髓中浆细胞10%30%； 血清中有M蛋白，但未达上述标准； 出现溶骨性病变； 其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。 诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要指标，或者至少包括次要指标和的三条次要指标。明确MM诊断后应根据固定免疫电泳的结果按M蛋白的种类行MM分型诊断。,【鉴别诊断】,（一）MM以外的其他浆细胞病（plasma cell dyscrasia） （二）反应性浆细胞增多症 （三）引起骨痛和骨质破坏的疾病,（一）MM以外的其他浆细胞病（plasma cell dyscrasia） 1.巨球蛋白血症 因骨髓中浆细胞样淋巴细胞克隆性增生所致，M蛋白为IgM，无骨质破坏，与IgM型多发性骨髓瘤不同。 2.意义未明的单株免疫球蛋白血症（MGUS） 单株免疫球蛋白一般少于10g/L，且历经数年而无变化，既无骨髓病变，骨髓中浆细胞不增多。血清2微球蛋白正常。个别在多年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症。 3.继发性单株免疫球蛋白增多症 偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞淋巴瘤和白血病等；这些疾病均无克隆性骨髓瘤细胞增生。 4.重链病 免疫电泳发现、或重链。 5.原发性淀粉样变性 病理组织学检查时刚果红染色阳性。,（二）反应性浆细胞增多症,可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。反应性浆细胞一般不超过15%且无形态异常，免疫表型为CD38+ 、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排阴性。,（三）引起骨痛和骨质破坏的疾病,如骨转移癌，老年性骨质疏松症、肾小管性酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等，因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶升高。如查到原发病变或骨髓徒片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别。,确立多发性骨髓瘤的诊断和免疫球蛋白分型诊断后，应按国际分期系统（ISS）进行分期（表6-11-1），为判断预后和指导治疗提供依据。有肾功能损害者归入B组，肾功能正常者为A组。,表6-11-1国际分期系统（International staging system,ISS）,【治疗】,对于无症状或无进展的骨髓瘤的患者， 1.冒烟性骨髓瘤：即其骨髓中瘤细胞的数量和M蛋白已达骨髓瘤诊断标准，但无溶骨性损害、贫血、肾衰竭和高钙血症等临床表现者， 2.惰性骨髓瘤：虽然有三个以下的溶骨病变，M蛋白达到中等水平（IgG70g/L，IgA50g/L），但并无临床症状和进展者， 1、2均可不治疗，但如果疾病进展及有病状的患者，则需要治疗。,（一）化学治疗,初治病例可选用MPT方案（表6-11-2），其中 沙利度胺（反应停）有抑制新生血管生长的作用。 VAD方案不含烷化剂，适用于MPT无效者。 难治性病例，可使用DT-PACE方案，也可选用蛋白酶体抑制药Bortezomib （Velcade，万珂）和三氧化二砷。,表6-11-2 骨髓瘤常用联合治疗方案,（二）骨质破坏的治疗,二膦酸盐有抑制破骨细胞的作用，如唑来膦酸钠每月4mg静脉滴注，可减少疼痛，部分患者出现骨质修复。放射性核素内照射有控制骨损害、减轻疼