医药软胶囊研制手册

软胶囊研制手册从配方设计到产品中试简 介一般将药物分为如下几类：分 类穿透性溶解性高低高Class1Class3低Class2Class4Class1: 例如：diltiazemClass2: 例如：尼非地平Class3: 例如：胰岛素Class4: 例如：紫杉醇对于Class2的药物，通常在其从剂型转变为药物溶液的过程中使用INDAS（从晶型转化为无定型晶体）、SOLDAS（固体分散）、EMDAS（微乳化）、NANODAS（纳米）等技术来提高溶解度。效果排列如下：NANODASEMDAS软胶囊SOLDAS粉末状固体物质对于Class3的药物，可以在其通过胃肠道的细胞膜时，通常采用如下技术来提高穿透性：YACDAS（口服疫苗系统；生物降解的微米/亚微米系统；M细胞靶向/辅助）、LOCDAS（胃肠道受体靶向和激活；对胃肠道受体靶向的生物降解亚微米颗粒）、PROMDAS（异常的吸收促进剂）、GRDAS（胃肠道平衡系统）、Smart Pill（装置/剂型系统）。软胶囊填充液（药液）的类型：1 药物与水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液2 药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子表活剂制成澄明液体3 药物与植物油或植物油加非离子表活剂或聚乙二醇400加表活剂制成混悬剂，但药物的粒度应小于80目。处方前研究文献检索：1.有关药典：BP、USP均有（光盘）,中国药典（书）。 2.Physican's Desk Reference(PDR)：药理、临床研究、用法用量、不良反应等（光盘）。 3.Martindale（光盘） 4.Merck Index（书） 5.Florey（抗生素类，暂无） 6.Vidal（暂无） 7.Patent evaluation（可浏览各国专利局网站）处方组成l 共溶剂（助溶剂）：1甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200600、二甲基异山梨醇、羟丙甲基纤维素、甘油、丙二醇、乙醇、Transcutol（Diethyl glycol monoethyl ether）2其中常用的有：甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基异山梨醇、甘油和丙二醇。3常用量：5254实验设计溶解度筛选时：25，10，5，1。l 表面活性剂：1有低HLB值的表活剂是亲脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活剂是亲水性的，在水中的溶解度大。HLB：13 消泡剂HLB：36 W/O型乳化剂HLB：79 润湿剂HLB：818 O/W乳化剂HLB：1518 增溶剂2亲水性表活剂（用量025）：HLB值大于10大多数的亲水性表活剂在胃肠道内能有效抑制油类的脂解，但也有些亲水性表活剂在胃肠道内不能抑制油类的脂解。它可以使油溶液形成乳化，但生成的乳粒过粗过大而不易被胃肠道吸收。亲水性表活剂一般用量在15。但增溶用的 表活剂则不受此局限。使用量取决于药物达到预想的溶解度和配方稳定。当药物溶液与胃肠道中的消化液接触时，所生成微乳颗粒直径应约为550毫微米。常用的亲水性表活剂有：吐温20、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。3亲油性表活剂（用量530）：HLB值小于10亲油性表活剂能降低亲水性表活剂对油类脂解的抑制作用，因此使药物的生物利用度提高。亲油性表活剂在胃肠液中能产生细腻和均一的水包油的乳剂，而促进药物快速和完全的吸收，亲油性表活剂本身很难与药物的油溶液相混溶。常用的亲油性表活剂有：司盘20、司盘60、司盘80、Crodet04（聚氧乙烯月桂酸）、Cithrol 2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。4对于混合表活剂来说，其HLB值可由各组成表活剂的HLB值相加得出，即HLB值具有加合性。例如：A和B两种表活剂混合之后的HLB值可按下式计算：HLB=(Wa×HLB+Wb×HLB)/(Wa+Wb)l 生物利用度增加剂：1 Labrafil M 1944 CS（Oleoyl Macrogol6 glycerides）2 Labrafil M 2125 CS(Linoleoyl macrogol6 glycerides)3 Labrasol （Cprylocaproyl macrogol8 glycerides）4 Lauroglycol 90 （Propylene glycol monolaurate）5 Plurol oleique CC 497 （Plyflyceryl6 dioleate）以上产品由Gattefosse提供。l 抗氧化剂：1长链的不饱和脂肪酸极易氧化，同时与其相容的药物也容易被氧化，因此，在油类混合液中，应添加油溶性的抗氧化剂。抗氧化剂的常用量为0.010.15。a) Butylated hydroxyanisole（BHA）最大用量：0.02b) 维生素E 用量：0.0010.05c) Butylated hydroxytolune（BHT）最大用量：0.02d) 培酸丙酯（Propyl gallate）用量：0.010.12配方中抗氧化剂用量的优化：如果药液的基质为油脂，油脂易于酸败，因此在这类药液中常加入抗氧化剂以防止油脂的酸败。但高纯化的油，如高纯度花生油和分馏可可油则需少量的抗氧化剂。 将抗氧化剂单独或混合一起用于配方中，从低到高浓度配成不同的配方溶液，然后将药液装进软胶囊中。将软胶囊包装在HDPE的瓶中，置于40和75RH的恒温恒湿箱中3个月，然后于1月、2月、3月取样，用HPLC和TLC的方法测定含量和降解产物的变化，同时测定其物理变化。 举例： 药 物：骨化三醇（Calcitriol）250mg/粒 油 脂：可可油或高纯度花生油 抗 氧 化 剂：BHA和BHT 配 方：四个配方含有不同浓度的抗氧化剂，配方5为对照（无抗氧化剂） 检 查：物理和化学检查结果符合预定的标准 稳定性实验：40和75RH稳定性实验结果： 对照品一个月后降解产物显著增加。 含0.01和0.03抗氧化剂的配方，含量和降解产物无变化。 在BHA+BHT的浓度为0.02时，药物和油脂的降解受到抑制。 结论：根据稳定性实验结果，配方中含可可油和0.02（BHA+BHT）抗氧化剂为最佳配方，并用于产品的中试和生物等效性的研究。l 防腐剂： 在配方中除加抗氧化剂外，还应加入防腐剂，以抑制细菌的生长。常用防腐剂：1.羟苯甲酸甲酯 常用量：0.0150.2 2.羟基苯甲酸丙酯 常用量：0.010.02 3.苯甲酸钠 常用量：0.020.5油溶液（用量3070）的选择1 长链脂肪酸（C16C18）及其甘油酯在肠道淋巴管吸收。除脂溶性很高的药物（logP>5）外,大多数中等脂溶性药物(logP<4)首先从长链脂肪酸甘油酯中释放出来,然后经胃肠道吸收,而不是由淋巴管吸收.2 中长链脂肪酸(C8C12)及其甘油酯在肝门吸收入血,因此药物以中长链脂肪酸及其甘油酯为溶液,其生物利用度高于用长链脂肪酸系统为溶液.这可能与中长链脂肪酸的极性和通透性高于长链脂肪酸有关.因为脂类的高极性会导致其油水分配系数降低.油/水分配系数降低则加速药物释放至胃肠液中而被吸收入血.3 油类在胃肠道内的可消化性与药物的生物利用度有关.任何可消化的油类系统最终都能生成乳滴而加速药物的吸收.若用脂肪酸作为配方中的药物溶剂,碳链越长,则对药物生物利用度增加的程度就越大,即:C18>C4>C0.4 将长链脂肪酸油和中链脂肪酸油混合使用有时会对药物溶解度和生物利用度产生明显的增加效果.5 酯类在胃肠道脂解太快有时会引起药物的沉淀,这是因为在药物溶解前脂解的产物已被吸收.因此在配方中应选择适当的表活剂和油脂来控制脂解的速率.例如:中链脂肪酸甘油三酯本身以及混合少量的长链脂肪酸甘油三酯将会加速脂解.当混合中长链脂肪酸甘油酯的浓度增加时,脂解速率下降,可见长链脂肪酸三甘油酯具有降低酯水解的性质.6 浊度点应小于0度,无色无味,对氧化高度稳定.植物油中所含脂肪酸百分比的比较油类C12.0C16.0C18.0C18.1C18.2C18.3C20.0豆油0.110425.052.07.40.3玉米油0142.330.050.01.60.3橄榄油0122.372.011.00.70.4棉籽油0.4232.421.049.01.40.2花生油0.110.72.749.029.00.81.2葵花油05.86.333.052.00.30.6可可油47.0902.46.61.801.0棕榈油0.241.54.343.38.40.30.3菜籽油04.51.254.023.010.00.8l 配方中的其他溶剂为了使药物分散均匀,通常在油类基质配方中加入一个亲水性溶剂,从而使药物在胃肠液中均匀分散和防止油相和水相的分离。一般使用三醋酸甘油酯，丙二醇等。使用量为配方的515。很少使用乙醇，因为在软胶囊干燥时，乙醇极易从药液扩散到明胶壳上，然后挥发。PH稳定剂： 包括柠檬酸，酒石酸，富马酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，赖氨酸和磷酸氢钾。辅料选择的标准：1. 安全适用于人用2. 尽量选用药典辅料3. 每批之间质量要恒定4. 严格按标准检查5. 严格控制杂质6. 易于生产，易于放大7. 与明胶有相容性溶解度试验l 常规法将过量的药物粉末加到含有250毫升溶液的500毫升的烧瓶中，于37下连续搅拌或振摇，每隔一定时间吸取2毫升溶液，过滤后必要时要适当稀释，然后进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。l 简化常规法将过量药物粉末加到含有5毫升油或混合液的试管中，于室温下连续振摇2448小时，然后离心，并将上清液过滤进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。l 加速法将过量药物粉末加到含有10毫升溶液的容器中，缓慢加热容器，直到药物全部或大部分溶解时，停止加热。并使溶液缓慢降温，待液体降到所需的