肝硬化腹水的治疗现状与进展(3)

肝硬化腹水及并发症 治疗现状及进展,杨景林（550005）,肝硬化是终末期肝病的共同病理变化，腹水是肝硬化失代偿的主要表现之一,有75%-85%的肝硬化病人合并腹水形成。是预后不良的一个指标。肝硬化出现腹水后2年存活率只有60%，而肝硬化并发顽固性腹水时6个月存活率仅为50%。,Ascites,腹水是肝硬化最常见的并发症 肝硬化是腹水最常见的病因 约50%肝硬化患者10年内出现腹水,1、肝硬化腹水的形成机制,腹水在肝硬化主要合并症中最常见，其形成因素较复杂主要系肝硬化门静脉高压致高动力循环使动脉有效血容量下降，随后激活了某些神经体液因素和肾内因素，造成功能性肾脏异常和水钠储留引起腹水。,1、1、门脉高压：,门脉高压是肝硬化腹水形成的主要原因也是肝硬化门静脉高压症失代偿的重要标志。通过检测，发现腹水通过治疗减少后，门静脉血流量增加。当门静脉压力12mmHg时很少形成腹水。回顾性研究表明，断流术与门体分流术相比。前者腹水发生几率远较后者为高。,门脉高压时在一些血管活性介质（如NO）作用下可使脾脏小动脉广泛扩张，后者又促使fi静脉流人量增加因而即使建立了侧支循环门脉压力仍可明显增加。此外，慢性门脉压增高引起小肠毛细血管压力大和淋巴流量增加也是腹水形成的重要因素。,门脉高压与肾功能异常和腹水形成的关系至少从以下三方面得到肯定： 门脉高压引起脾脏和全身循环改变导致血管紧张素和抗钠利尿系统激活，引起肾性钠水储留。 肝脏压力增加引起肝肾反射导致钠水储留。 通过门体分流绕过脾脏区域的物质可在肾脏产生钠潴留效应。,1、2、循环异常,肝硬化患者全身处于高动力循环状态，心每搏输出量明显增加，末梢血管阻力和动脉压力降低。最初血管阻力增加的场所是脾脏循环，此时在其他血管床有否动脉扩张尚有争论。一般认为与动静脉瘦的开放、对血管收缩剂敏感性降低以及循环中血管舒张因子的水平增加有关。,在肝硬化动物模型或患者的血浆中高血糖素、血管活性小肠多肽、前列腺素f物质、降钙素基因相关多肽或血小板激活因子均增加。此外，肝硬化病人外周血NO浓度远高于正常人，门静脉血中NO水平亦高于外周静脉，提示脾脏循环中NO产生明显增加。若给患者输注NO合成抑制因子可使受损的对血管紧张素的反应性恢复，提示肝硬化时NO合成增加在动脉扩张中起重要作用。循环异常使有效动脉血管容量（EABV）不足，引起水纳储留。,1、3、低白蛋白血症,肝脏是合成清蛋白的场所。肝硬化时，由于肝功能的慢性、持续损伤，肝实质减少和肝细胞代谢障碍，清蛋白合成明显减少，可出现血浆低清蛋白血症，使液体易从血浆中漏人腹腔，形成腹水。,1、4、功能性肾脏异常,晚期肝硬化病人的功能性肾脏异常,以水钠潴留和肾血管紧张为特征。 钠潴留：钠滞留是肝硬化最早的肾功能改变直接引起腹水产生。临床经限钠或用利尿剂排钠可使腹水消退而高钠饮食或利尿剂撤除会使腹水再现。在最基础的治疗下（卧床、低钠饮食），患者尽钠排出量着10mqday，平均生存期只有15年，而10mqday者平均生存期可达45年尿排钠多的病人利尿效果好。,水潴留：约75%的腹水患者有肾排水功能障碍其与抗利尿激素分泌增加有关。通常排水障碍出现在钠储留之后轻者尚能正常排水但超负荷摄水同会出现稀释性低钠血症和低渗透压。肝硬化腹水患者约但分之一有自发性低钠血症（130 mqL)，利尿剂、非淄体类抗炎药、血管加压素类药物和不进行扩容的大量放腹水可以使排水能力进一步受损。,肾血管收缩：肝硬化腹水病人常有肾血管收缩导致肾皮质血流量和GFR降低，重者发展为肝肾结合征。血清肌酐水平对诊断低GFR非常特异，但应注意营养不良造成的内内生肌酐减少。血液尿素氮（BUN）值则受消化道山血或肝脏台成尿素减少等影响。,2、 肝硬化腹水形成的 病理生理学,从病理生理学角度来说，肝硬化腹水形成主要有以下三个方面的原因： 1、充盈不足学说 2、泛滥学说 3、周围动脉血管扩张学说,2、1、充盈不足学说,经典的充盈不足学说认为早期钠水潴留是因为肝窦和脾毛细血管Starling平衡破坏，即门脉高压超越淋巴系统疏通能力，于是液体积聚于腹腔。血管内体液丢失致血容量降低，经心肺和动脉受体感应后导致肾脏水钠潴留，但这些潴留的液体并不能恰当地补充血容量，反而进一步潴留于腹腔，形成恶性循环。,不支持这一经典理论的依据为: 大多数患者的血浆容量和心脏指数并不降低而全身血管阻力降低； 腹水形成过程中血浆总容量并不降低； 动物实验表明肾钠潴留先于腹水形成，提示钠潴留是原因而非腹水形成的结果。,2、2、泛滥学说,提出主要试图解释腹水形成时门脉高压和低血容量的关系，认为晚期肝硬化时某种信使激发了肾小管的钠潴留信号，肾脏水钠潴留导致血容量增加；肝窦压力增加激活了肝内的压力受体，引起“肝肾反射”，加重钠潴留，导致血管过度充盈而“泛滥”入腹腔。,2、3、周围动脉血管扩张学说,本学说认为肝硬化水钠潴留发生在有效动脉血管血容量（EABV）减少之后，即周围动脉血扩张学说。根据这一理论，门静脉高压是起始因素，其引起脾动脉血管扩张并导致脾动脉循环充盈不足，感应EABV减少的动脉受体刺激SNS、RAAS和ADH，引起水钠潴留。,3、肝硬化腹水病人分型,由于病人对水、钠耐受的情况和利尿反应各不相同，根据Arroyo的分型，可将肝硬化腹水病人分为3型，以利于选择治疗方法，估计疗效及预后。,I 型：多是初发少量腹水病人,经卧床、限钠、停利尿药，在数天至 2周发生自发性利尿，腹水逐渐消退。此型患者的血钠130mmolL，尿钠 9050mmol24h，尿钠尿钾2，自由水清除率（CH2O) lmlmin，肾小球滤过率（GRE）和肾血流量（RPF）均正常。提示患者对水、钠均耐受。治疗时用抗醛固酮类剂可加速腹水消退。,II型：多为中量腹水,常在摄人过多钠盐时发生,经上述处理并不发生自发性利尿。此型患者的血钠130mmol/L，尿钠4050mmol24h，尿钠尿钾2，但1，CH2Olmlmin，GRF和RPF在正常范围。多数病例对抗醛固酮类利尿剂，或联合使用排钠利尿药有效，利尿期间不必严格限制饮水。提示患者对钠耐受差，但对水尚耐受。,III型：多为大量腹水持续在3个月以上，即所谓“难治性腹水”。,此型病人的血钠130mmol/L，尿钠10mmol24h，尿钠尿钾1，CH2Olmlmin， GRF和RPF 均低于正常。以上情况提示患者对水、钠均不能耐受。虽进行无盐饮食、限制水的摄人和应用大量利尿药仍无利尿效果，常出现肝肾综合征。,国际腹水俱乐部会议的共识,难治性腹水定义: 根据国际腹水俱乐部会议的共识，难治性腹水定义为：经限钠和利尿剂治疗无效的腹水，或经大量腹腔穿刺放腹水等治疗后，利尿剂未能防止复发，4周内腹水快速回聚者。,难治性腹水类型,包括两种类型： 利尿剂抵抗性腹水:指 对限钠饮食(50mmol/d)和高剂量利尿剂治疗（安体舒通400 mg/d以及速尿160 mg/d，至少一周）缺乏反应（即后4天体重减轻200g/d以及尿钠排泄50 mmol/d）,难治性腹水类型,利尿剂难治性腹水: 指出现利尿剂诱发的并发症，如低钠血症（177mmol/L(2.0 mg/dL）、肝性脑病等。不能继续应用有效剂量的利尿剂治疗。 难治性腹水患者约占肝硬化患者的10%，这些患者预后较差，1年内的死亡率为50%,B超检查可探查出少至100 ml的腹水 腹水实验室检查是确实腹水性质的关键 原则上肝硬化患者首次出现腹水或腹水治疗效果不佳时，均应行诊断性腹水穿刺检查,腹水的诊断及鉴别诊断,腹水的分类,肝硬化腹水,外观淡黄、透明 比重1.018 细胞计数100/mm3，淋巴细胞为主 蛋白定量25 g/L （5-60 g/L ) 约30%肝硬化腹水蛋白25 g/L 约20%恶性腹水蛋白25 g/L,血清-腹水白蛋白梯度 （Serum-Ascites Albumin Gradient, SAAG）,29例肝硬化腹水 16.6 ± 12.0 g/L 15例恶性腹水 37.0 ± 12.8 g/L,Pare P, et al. Gastroenterology, 1983, 85:240,SAAG offers the best diagnostic discrimination between ascites caused by liver disease and ascites caused by a neoplasm,腹水蛋白总量 （Ascitic fluid total protein, AFTP）,Runyon BA, et al. Ann Intern Med, 1992, 117:215,901对血清、腹水标本,腹水蛋白总量鉴别门脉高压性腹水 准确率55.6%,血清-腹水白蛋白梯度 （SAAG）,SAAG11 g/L提示门脉高压性腹水 SAAG 11 g/L为非门脉高压性腹水 血清与腹水标本应在同一小时或同日内抽取 SAAG11g/L不能排除门脉高压基础上并发的腹水感染或腹腔肿瘤转移，也无助于鉴别其病因,Pare P, et al. Gastroenterology 1983;85:240-244 Runyon BA, et al. Ann Intern Med 1992;117:215-220,SAAG鉴别腹水原因 准确性达80%97%,腹腔镜检查,腹腔镜检查目前确诊不明原因腹水最有效的方法 诊断准确率可达95% 缺点：操作相对复杂、价格高,腹腔镜检查,腹腔镜检查目前确诊不明原因腹水最有效的方法 诊断准确率可达95% 缺点：操作相对复杂、价格高,腹膜转移癌,结核性腹膜炎,综合分析国内2000-2006年发表的9篇论文 例数：229例 性别：男129例，女93例（7例性别不详） 年龄：3-78岁 确诊率：91.2%-100%，平均95.2%（218/229）,腹膜转移癌 71例（71.7%） 恶性间皮瘤 11例（11.1%） 淋巴瘤 15例（15.1%） 原发性肝癌 2例（2.0%）,结核性腹膜炎 89例（74.8%） 肝硬化 9例 肝硬化伴结核性腹膜炎 7例 肝硬化伴自发性腹膜炎 6例 腹膜良性间皮瘤 2例 假性黏液瘤 2例 嗜酸细胞性胃肠炎 2例 布-查综合征 1例 结肠淋巴漏 1例,4、肝硬化腹水的治疗,肝硬化腹水是肝硬化失代偿期的重要表现，治疗开始前首先应检查患者基础体重、血肌酐、尿素氮、尿酸、白蛋白与电解质及尿钠水平。另外，治疗开始前应进行诊断性腹腔穿刺，以便明确有无腹腔感染。,4、1、病因治疗：,病毒性肝炎、 酒精或药物中毒、 血吸虫病、 胆道疾病、 心血管疾病等， 以阻断产生腹水的来源。,HBV相关肝硬化的治疗目标,延缓向肝细胞癌以及失代偿性肝硬化的进展 逆转肝脏纤维化 阻止病程进展 预防肝衰竭 改善生活质量,中国慢性乙型肝炎防治指南 代偿期乙肝肝硬化患者,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 105拷贝/ml，HBeAg阴性者为HBV DNA 104拷贝/ml，AL正T常或升高 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用 阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用 干扰素 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。,失代偿期乙肝肝硬化患者,治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高 抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证(II) 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝