药物相互作用（09临药2012）
药物相互作用 Drug Interactions,马 国 TEL: 51980025 E-mail: mg0328126.com,为什么临床上要多药联用？ 联合用药会产生什么后果？,学习要求,1. 掌握：药物相互作用的定义；药动学与药效学相互作用的机制与临床对策 2. 熟悉：药学相互作用的分类 3.了解：有害的药物相互作用的预测,第二章 药物相互作用,第一节 概述 第二节 药物相互作用的机制 第三节 有害药物相互作用的预测与临床预测,一 、定义 药物相互作用（drug interactions）指同时或相继使用两种或两种以上药物时，由于药物间的相互影响而导致其中一种或几种药物的作用强弱、持续时间甚至性质发生不同程度改变的现象 对患者影响：有益、无关紧要、有害 狭义的药物相互作用：不良的药物相互作用 药物相互作用对（ interaction pair ): 目标药（object drug或index drug) 和相互作用药或促发药（ interacting drug 或precipitating drug),第一节 概述,二 、药物相互作用的分类,（一）按发生机制 1. 药剂学相互作用：体外药物相互作用（extraorgan drug interactions）、配伍禁忌（incompatibility） 2.药动学相互作用（pharmacokinetic interactions） ADME 任何环节 3.药效学相互作用（pharmacodynamic interactions） 受体 离子通道 相加、协同或拮抗 可几种机制并存,（二）按严重程度分类,1. 轻度药物相互作用：无需改变治疗方案 对乙酰氨基酚减弱呋塞米利尿作用，但不影响疗效 2. 中度药物相互作用：造成确切不良后果，密切观察下使用 利福平（肝药酶诱导剂，肝损害作用） 促进异烟肼 乙酰异烟肼（肝毒性） 肝毒性增强 协同抗菌 结核病首选方案 定期检查肝功,3.重度相互作用：造成严重毒性反应 重新选药 改变剂量或给药方案 抗过敏药 （特非那定 、阿司咪唑）+咪唑类抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑等）、某些大环内酯类抗生素（克拉霉素、红霉素、竹桃霉素等） 严重心脏毒性 停用其一 骨骼肌松弛药（维库溴铵等）+氨基糖苷类（庆大霉素） 增强 延长肌松作用 甚至呼吸肌麻痹 麻醉前后 禁用 庆大霉素等,第二节 药物相互作用的机制,1. 药剂学相互作用 药物制剂在进入可利用状态之前相互之间发生直接的物理或化学反应，导致药物理化性质发生改变，从而影响药物疗效，又称体外药物相互作用（extraorgan drug interaction）或配伍禁忌（incompatibility） 常见于液体制剂 特别是静脉输液 物理配伍禁忌：混浊、沉淀、分层、结晶、潮解、液化、气泡、变色、黏度改变 化学配伍禁忌：变色、产气、沉淀、水解、燃烧或爆炸,注射剂的配伍变化,（1）溶媒改变 非水溶媒（乙醇、丙二醇、甘油）注射剂加入输液（水溶液）中，析出药物 安定、氯霉素、复方丹参注射液等被稀释析出沉淀、结晶 （2） pH改变 20%磺胺嘧啶钠注射液（ pH 9.511）加入10%葡萄糖注射液（ pH 3.25.5）后析出结晶 引起微血管栓塞 青霉素pH 6.06.5时较稳定，pH8或5迅速水解失效 青霉素G钠在10%葡萄糖注射液中放置2h，效价降低50%,注射剂的配伍变化,（3）电解质的盐析作用 两性霉素B、乳糖酸红霉素、胰岛素、血浆蛋白等+强电解质注射液（氯化钠、氯化钾、乳酸钠、钙剂等）盐析作用而产生沉淀 （4）络合反应 头孢菌素+Ca2+、Mg2+药物 沉淀或变色 （5）中和反应 磺胺嘧啶钠+氯化钙 维生素C+肌苷 （6）水解反应 酰胺类药物（青霉素、头孢菌素、巴比妥类） 、酯类药物（盐酸普鲁卡因、可卡因、硫酸阿托品）+酸性或碱性药物溶液 青霉素、头孢菌素 用0.9%氯化钠溶解， 不用10%葡萄糖？,二 药动学相互作用,药动学相互作用（pharmacokinetic interactions）指一种药物使另一种药物的体内吸收、分布、代谢和排泄过程发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度或毒性 药动学相互作用改变的仅是药理效应的大小及持续时间，而药理效应类型并没改变,（一）影响药物吸收的相互作用,影响药物吸收（速度和程度）因素： 药物理化性质：溶解度、脂溶性、油水分配系数、解离度pKa、结合与吸附、剂型 机体生理、生化因素：胃肠道pH值、胃肠蠕动、血液循环、空腹与饱食、肠道菌群,1.胃肠道pH的影响,pH变化可导致药物溶解度和解离度变化，影响吸收 抗真菌药伊曲康唑酸性环境溶解而吸收，不宜与抗酸药（碳酸氢钠）、H2受体拮抗剂（西咪替丁）、质子泵抑制剂（奥美拉唑）合用，否则影响前者吸收，降低疗效 药物非离子型脂溶性好，易被动扩散透过生物膜，而离子型药物的扩散能力差 抗酸药升高胃肠道pH，导致弱酸性药物（磺胺类、氨苄西林、水杨酸类、巴比妥类）解离增加，吸收减少 避免合用，分开给药，至少间隔23h,2.结合与吸附的影响,二、三价金属离子（ Ca2+、Fe2+、Mg2+、Al3+ ) 药物 四环素、土霉素、喹诺酮、异烟肼、左旋多巴 不溶性络合物 碳酸钙环丙沙星 环丙沙星吸收下降40 应间隔2h 抗骨质疏松症药双膦酸盐（依替膦酸钠、氯膦酸钠、阿仑膦酸钠）+钙剂 影响吸收 二者生物利用度均下降 分疗程服用,2.结合与吸附的影响,阴离子交换树脂（降脂药考来烯胺、考来替泊）对酸性药物（阿司匹林、地高辛、华法林、环孢素）有强亲和力，影响吸收 避免同服，可分疗程服用 吸附剂（药用炭、白陶土）可减少同服药物（林可霉素）的吸收 林可霉素+白陶土 林可霉素血药浓度仅为单服的1/10 通过增加给药间隔时间避免,3、胃肠运动的影响,大多数药物在小肠上部吸收，胃排空和肠蠕动速度影响药物吸收速度、程度、起效时间 甲氧氯普胺、西沙比利、多潘立酮加速胃排空，加快肠蠕动，导致合用药物（地高辛、 对乙酰氨基酚）吸收加快，药效提前，但吸收减少，疗效降低 抗胆碱药（阿托品、溴化丙胺太林）、抗酸药、 镇静催眠药减慢胃排空，导致合用药物吸收减慢，起效延迟 建议分开服用 甲氧氯普胺降低地高辛血药浓度30%（可能无效），溴化丙胺太林则升高地高辛血药浓度30%（可能中毒）,4.对肠吸收功能影响,抗肿瘤药（环磷酰胺、长春碱） 、新霉素、对氨基水杨酸等破坏肠粘膜吸收功能，引起吸收不良 环磷酰胺可使合用的地高辛吸收减少，血药浓度降低 对氨基水杨酸可使合用的利福平血药浓度降低一半，如需联合应用，两药应间隔812h服用,5.肠道菌群的影响,肠道菌群可使许多药物发生肠道首过代谢，影响药物吸收和生物利用度 地高辛经肠道菌群代谢成双氢地高辛，合用红霉素则抑制了正常菌群，使地高辛转化减少，血药浓度增加1倍，引起中毒 甲氨喋呤经肠内菌群首过代谢，减毒后被吸收，合用新霉素，使正常菌群受损，致使其毒性增强,（二）影响药物分布的相互作用,分布环节的药物相互作用表现为相互竞争蛋白结合部位、改变游离型药物比例，或者改变药物在某些组织的分布量等 1.竞争血浆蛋白结合部位 药物与蛋白可逆性结合和竞争性结合，蛋白亲和力强的药物可将亲和力弱的置换，使后者游离型增加 大多竞争性置换不产生严重临床后果，但对蛋白结合率高、分布容积小、半衰期长和安全范围小的药物影响显著,血浆蛋白置换引起的药物相互作用,2.改变组织分布量,（1）改变组织血流量 某些作用于心血管系统的药物能改变组织血流量，进而影响合用药物的组织分布量 去甲肾上腺素能减少肝血流量，使利多卡因在肝的分布量降低，代谢减少，血药浓度增高；异丙肾上腺素则相反 （2）组织结合位点上的竞争置换 奎尼丁可将地高辛从骨骼肌结合位点置换下来，90%患者地高辛血药浓度升高1倍，两药合用应减少地高辛用量3050%,（三）影响药物代谢的相互作用,代谢性药物相互作用约占药动学相互作用的40% 其中，96%是由细胞色素P450酶系（Cytochrome P450, CYP或CYP450）介导 CYP抑制剂与底物药物联用，CYP酶活性被抑制，底物血药浓度增加，导致疗效增强，易引起毒性反应 CYP诱导剂则相反，导致疗效减弱，甚至无效 当药物为CYP底物，可认为该药为CYP竞争性抑制剂,CYP的常见底物抑制剂和诱导剂,1.CYP酶的抑制,酶抑制的临床意义远大于酶诱导，约占全部代谢性药物相互作用的70%，酶诱导仅占23% 酶抑制作用主要发生在酶蛋白水平，由抑制剂（Inhibitor)占据酶催化部位，酶代谢其他药物能力减弱 酶抑制作用也可由基因转录、酶蛋白合成水平降低引起 ，酶活性降低，可伴有酶蛋白含量减少 根据抑制剂与酶的结合分为：竞争性抑制和非竞争性抑制,竞争性抑制：抑制剂和底物竞争游离酶的结合部位，结合是可逆的 抑制程度取决于抑制剂与底物相对浓度和对酶的相对亲和力 受相同CYP催化的药物彼此为竞争性抑制剂（ competitive inhibitor ） 奥美拉唑通过CYP2C19代谢，延长底物 地西泮、苯妥英的代谢消除,非竞争性抑制（noncompetitive inhibition）：抑制剂在酶的活性部位以外的部位与酶结合，不对底物与酶的活性产生竞争 非竞争性抑制剂与酶的结合多是不可逆的，可引起 酶构型改变 从而干扰底物与酶的结合,克拉霉素经CYP3A4催化生成的代谢物，能与CYP3A4分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷羟复合物而使药酶失去活性 与CYP3A4底物阿司咪唑、环孢素 、HMG-CoA还原酶抑制剂合用，使后者代谢显著减慢，不良反应增加,有临床意义的酶抑制作用,影响因素： （1）目标药的毒性和治疗窗大小：治疗窗窄、毒性大的药物 阿司咪唑有心脏毒性，与CYP3A4抑制剂酮康唑、红霉素合用，出现致死性心脏毒性 （2）存在其它代谢途径：如药物由多种CYP催化代谢，一种酶受抑制，药物可代偿性经其它途径代谢，总代谢速率影响不大；若仅有某一种CYP代谢，则易产生明显浓度和效应变化 唑吡坦由CYP3A4,2C9,1A2,2D6,2C19代谢，三唑仑几乎仅靠3A4代谢，合用3A4抑制剂酮康唑，唑砒坦AUC增67%，而三唑仑增12倍多,（3）与能抑制多种CYP药物合用 西咪替丁抑制多种CYP，可抑制70多种药物肝清除，合用注意调整剂量或换用雷尼替丁 合理利用酶抑制作用：抗HIV药沙奎那韦生物利用度低，有效剂量需3600mg/d,同类药利托那韦是CYP3A4抑制剂，用小剂量利托那韦与沙奎那韦合用，沙奎那韦剂量可减为800mg/d,2.酶的诱导,引起药酶活性或浓度增加，促进药物本身或其它药物代谢的作用称为酶诱导作用（enzyme induction），该药物称为酶诱导剂（enzyme inducers） 酶诱导一般使药物代谢加快，药效下降 一般需数天或数周 如利福平对环孢素和糖皮质激素的诱导作用 在合用和停用酶诱导剂时，注意对原药物治疗方案进行调整 CYP2C9诱导剂苯巴比妥、苯妥英、利福平与底物S-华法林合用，需增加后者剂量210倍，停用诱导剂，应降低后者剂量，否则可引起致命大出血,酶诱导使药物代谢增加，但不一定均导致疗效降低 当药物代谢物与原药药理活性相同，甚至更强，酶诱导作用使药效增强 环磷酰胺体外无活性，只有经CYP2C9代谢生成磷酰胺氮芥才能发挥抗肿瘤药理作用，与CYP2C9诱导剂利福平合用，则起效加快，药效与毒性均增强,3.肠道CYP和P-糖蛋白的影响,CYP不仅存在于肝脏，也存在于肠上皮，参与药物肠道首过消除 P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）是一种能量依赖型跨膜转运蛋白，分布广泛, 如胃肠道、肝、肾、血脑屏障内皮细胞等 P-gp在肿瘤细胞过度表达，与化疗药物耐药性产生有关 90%以上药物是P-gp底物 P-gp作为一种能量依赖性
