外周神经系统药物 (2)课件

1,第二章 中枢神经系统药物,镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 抗抑郁药 镇痛药 中枢兴奋药,(Central Nervous System Drugs),按药物作用分类：,2,镇静催眠药,异戊巴比妥：巴比妥类结构通式，化学通性、构效关系，代谢，异戊巴比妥的合成。 地西泮：结构，性质，构效关系，代谢规律和合成；了解硝基安定、美沙唑仑、艾斯唑仑、阿普唑仑和三唑仑等。 了解酒石酸唑吡坦。,3,抗癫痫药（自学）,苯妥因结构，熟悉其性质和鉴定，了解结构改造（由巴比妥类结构）和代谢。 卡马西平的结构和性质，了解其代谢规律和合成。 通过普罗加比的结构，了解前药的概念，了解其代谢。,4,抗精神失常药,按结构分类：吩噻嗪类，噻吨类，丁酰苯类，二苯并氮卓类。 氯丙嗪：了解吩噻嗪类的发展，掌握这类的构效关系；合成、性质，代谢； 熟悉奋乃静、氟奋乃静； 了解噻吨类药物代表物氯普噻吨(泰尔登)； 掌握氟哌啶醇的结构、性质，掌握这类药物的构效关系，了解结构改造的药物； 了解氯氮平。,5,抗抑郁药,掌握盐酸丙米嗪的结构、性质，了解其降解过程及其代谢规律，了解结构改造后的药物 掌握氟西汀的结构、性质，了解合成方法及其代谢规律，了解其作用机理,6,镇痛药,了解吗啡的结构修饰，激动剂与拮抗剂的结构差异；掌握吗啡的结构、性质、鉴别等，熟悉其代谢规律。 合成代用品：掌握哌替啶并熟悉其代谢；了解美沙酮。 中枢兴奋药：咖啡因，吡拉西坦,7,第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs,拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 组胺H1受体拮抗剂 局部麻醉药,8,神经系统,中枢神经,外周神经,中枢神经抑制药：镇静催眠药等,中枢兴奋药：咖啡因等,传出神经系统药,传入神经：局麻药,传出神经：,传入神经,传出神经,局麻药,传出药物,交感副交感 运动神经,9,外周神经系统模式,10,外周神经递质,乙酰胆碱 去甲肾上腺素 组胺,11,外周神经系统药物,胆碱能 神经药物,拟似药,拮抗药,拟胆碱药,抗胆碱酯酶药,抗胆碱药,胆碱酯酶复活药,去甲肾上腺 素能神经药物,拟肾上腺素药,拟似药,拮抗药,肾上腺受体阻断药,组胺受体药物,局部麻醉药物,12,第一节 拟胆碱药,概述 拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 胆碱受体激动剂 氯贝胆碱 乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明,13,乙酰胆碱的作用,（Acetylcholine，Ach） 化学递质 -躯体神经 -交感神经（节前神经元） -全部副交感神经,14,乙酰胆碱的生物合成,在突触前神经细胞内,15,乙酰胆碱的失活,被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活,16,17,胆碱受体,工具 M-胆碱受体：毒蕈碱 亚型 M1，M2，M3，M4，M5 N-胆碱受体：尼古丁（烟碱）亚型N1, N2,18,M1受体的结构- G蛋白偶联受体,人类M1受体演绎序列,19,一、胆碱受体激动剂,氯贝胆碱 Bethanechol Chloride,(±)-氯化-N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 2-(Aminocarbonyl)oxy -N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride),20,1、理化性质：,无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末，有轻微氨样气味 极易溶于水(1:1)，易溶于乙醇(1:10)，几乎不溶于氯仿和乙醚 0.5水溶液的pH值为5.56.5 Mp.218219C分解 其溶液于120C消毒20min不会发生变色或失效,21,2、构效关系：,22,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代使酯键稳定,23,3、药物合成：,由氯代异丙醇与光气反应，再经酰胺化和氨解， 即可制得。,24,4. 作用特点,M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 对心血管系统几无影响 作用时间较乙酰胆碱长 不易被胆碱酯酶水解,25,用途,胃肠道或膀胱功能异常 手术后腹气胀 尿潴留 其他原因,26,常见的胆碱M受体激动剂,卡巴胆碱,毛果芸香碱（匹鲁卡品）,毒蕈碱,醋克利定,27,研究热点,治疗阿尔茨海默病 （Alzheimers disease，AD） 和其它认知障碍疾病的药物 选择性中枢拟胆碱药较有前途,呫诺美林,28,选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病,29,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,可逆性抗胆碱酯酶药：溴新斯的明,抗乙酰胆碱酯酶药,难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类药,抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚 延长并增强乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱药 治疗重症肌无力和青光眼 新近用于抗老年性痴呆,30,抗胆碱酯酶药作用机理,31,乙酰胆碱与酯酶结合示意图,32,溴新斯的明,溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 3-(Dimethylamino)carbonyloxy -N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide),33,1、理化性质：,白色结晶性粉末；无臭，味苦 mp171176°C（分解） 极易溶于水(1：1)，溶液呈中性 易溶于乙醇和氯仿(1：10)，几乎不溶于乙醚,34,鉴定反应,Neostigmine Bromide加氢氧化钠溶液，加热即水解生成间二甲氨基酚钠盐，加入重氮苯磺酸试液后，偶合生成红色偶氮化合物,35,2、体内代谢,Neostigmine Bromide口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿液内无原型药物排出，但能检出酯水解代谢物溴化-3-羟基苯基三甲铵,36,3、药物合成,以间氨基苯酚为原料，经甲基化、成盐后与二甲氨基甲酰氯成酯，再经季铵化溴新斯的明。,37,4 作用机制,抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用。 直接激动N2受体。 促进运动神经末梢释放Ach。,38,5 适应症,重症肌无力 手术后腹气胀、尿潴留 阵发性室上性心动过速 非除极化肌松药过量中毒的解救 副作用：大剂量时恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等,39,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能 临床使用的抗胆碱酯酶药,40,不可逆胆碱酯酶抑制剂,酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 有机磷毒剂 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高 引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂,41,有机磷杀虫剂,倍硫磷,敌敌畏,苯硫磷,马拉硫磷,杀螟松,水胺硫磷,42,军用毒气,梭曼,塔崩,沙林,43,Neostigmine Bromide同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,44,新型抗胆碱酯酶药,可逆性AChE抑制剂 在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解 非经典的抗胆碱酯酶药 治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状,45,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药（中枢AchE）,他克林 Tacrine,多奈哌齐 Donepezil,卡巴拉汀 Rivastigmine,46,加兰他敏 Galantamine,石杉碱甲 Huperzine A,美曲膦酯 Metrifonate,敌敌畏 Dichlorvos，DDVP,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药（中枢AchE）,47,第二节 抗胆碱药,生物碱类M胆碱受体拮抗剂 合成M胆碱受体拮抗剂 N胆碱受体拮抗剂,胆碱受体拮抗剂： 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 胆碱能神经系统过度兴奋,48,M胆碱受体拮抗剂 抑制腺体分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌 神经节阻断剂（N1胆碱受体拮抗剂） 重症高血压 神经肌肉阻断剂（N2胆碱受体拮抗剂） 麻醉辅药,分类,49,一、茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,50,硫酸阿托品Atropine Sulfate,内容 来源 结构、名称 理化性质 合成反应 体内过程 作用原理 药理作用 临床用途 不良反应,51,由颠茄、洋金花、莨菪等生药中提取 莨菪： 即“天仙子”。一种多年生草本植物，开黄褐色微紫的花、有毒，根可提制莨菪碱，医药上用作扩瞳、镇痉、节制分泌等 外消旋莨菪碱 现可人工合成,【来源】,52,硫酸阿托品 Atropine Sulfate,内型（）-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物 () -(Hydroxymethyl)benzeneacetic acid (3-endo)- 8-methyl-8-azabicyclo3.2.1oct-3-yl ester sulfate monohydrate,1,2,3,4,5,6,7,8,53,结构特点,莨菪烷(Tropane)骨架,莨菪醇(Tropine，托品),伪莨菪醇(Pseudotropine),莨菪醇船式、椅式构象,手性碳？,2个，C1，C5,手性分子？,非手性分子,54,理化性质,本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭， 味苦 M.p.190194°C，熔融时同时分解 易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿 极易溶于水，水溶液呈中性，能在100消毒30min 遇碱性药物可引起分解,55,化学性质,Atropine碱性较强，Kb=4.5×10-5，在水溶液中能使酚酞呈红色 其结构中酯键在弱酸性近中性条件下较稳定，pH3.54.0最稳定，碱性条件下易水解，生成莨菪醇和外消旋莨菪酸,56,Vitali反应：,发烟硝酸加热，硝基化反应，生成三硝基衍生物 再加入氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失 此反应称为Vitali反应，是莨菪酸的特异反应。,57,反应过程,58,鉴定反应,将Atropine与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的莨菪酸被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。,59,【体内过程】,吸收-口服、肌注均可吸收 分布-全身组织（包括血脑屏障及胎盘屏障） 排泄-t1/2为4小时。80%经肾排泄，少量经消化道和乳汁排出,60,阿托品是M-R的竞争性阻断药 阿托品可与M-R结合，竞争性地拮抗ACh或胆碱受体激动药对M-R的激动作用 大剂量对N1-R也有阻断作用,【作用原理】,61,Scopolamine: 东莨菪碱,62,阿托品的作用广泛，作用随剂量的增加依次是： 1 抑制腺体分泌 2 对眼的作用 3 松弛内脏平滑肌 4 心脏的作用 5 扩张血管 6 兴奋中枢神经,【药理作用】,63,1 解除平滑肌痉挛 胃肠绞痛、膀胱刺激症状 较好 胆、肾绞痛 较差，常与吗啡或哌替啶合用 遗尿症 可松弛膀胱逼尿肌 2 抑制腺体分泌 麻醉前给药 - 防止吸入性肺炎 严重盗汗、流涎症,【 临床用途】,64,【不良反应】 1 副作用：口干、皮肤干燥、便秘、视力模糊、心悸等 2 中毒：轻度-上述症状加重、呼吸加深加快、高热、惊厥等中枢兴奋症状 严重- 中枢由兴奋转为抑制，出现昏迷、呼吸抑制等 中毒解救：M-R激动药毛果芸香碱、Ach-E抑制药新斯的明；对症治疗或使用中枢镇静药 最小致死量：成人80-130mg,儿童10mg,65,二、合成M胆碱受体拮抗剂,溴丙胺