周泓灏-药物基因组学与个体化用药与床与创新药物开发课件
,药物基因组学与个体化用药及新药创制,周宏灏 中国工程院院士 中南大学临床药理（遗传药理）研究所,新药创制前沿理论全国研究生暑期学校，2010-7-16, 长沙,人类基因组计划,1990年正式启动人类基因组测序计划, 2003年完成。 识别人类基因组的所有大约3万个DNA 测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列,各种“组学”（omics）应运而生,蛋白质组学 (Proteomics) 过敏原组学(Allergenomics) 文献组学(Bibliomics) 生物组学(Biomics) 心血管基因组学(Cardiogenomics) 细胞组学(Cellomics) 化学基因组学(Chemogenomics) 化学蛋白质组学(Chemogenomics) 染色质组学(Chromonomics) 染色体学(Chromosomics) 组合多肽组学(Combinatorial Peptidomics) 计算RNA组学(Computational RNomics) 低温生物组学(Cryobionomics ),结晶组学(Fragonomics) 细胞色素组学(Cytomics) 降解组学(Degradomics) 生态毒理基因组学(Ecotoxicogenomics) 脂类组学(Eicosanomics) 胚胎基因组学(Embryogenomics) 环境组学(Epitomics) 表观基因组学(Epigenomics) 表达组学(Expressomics) 通量组学(Fluxomics) 碎片组学(Fragonomics) 等等,http:/www.genomicglossaries.com,药物基因组学和遗传药理学,药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) : 研究DNA如何影响药物反应 遗传药理学（Pharmacogenetics, PGt) : 研究DNA变异如何引起药物反应差异 属于药物基因组学的范畴 = 药理学 + 基因组学, 目标: 药物反应的遗传易感性 个体化药物治疗 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量 传统用药的新变革,药物治疗的有效性和毒性个体差异,相同剂量、不同体内药物浓度和总量,恶性肿瘤 老年滞呆 粪尿失禁 丙型肝炎 骨质疏松症 偏头痛(慢性) 风湿性关节炎 偏头痛(急性) 糖尿病 哮喘 心律失常 精神病 抑郁症(SSRI) 镇痛(Cox2),无效 安全有效 毒性,有效率:25%-80%,药物ADR严重 全球死亡主要原因第 46 位 我国因药物不良反应住院人数： 250万/年; 因药物不良反应死亡人数：20万/年,80- 60- 40- 20- 0-,年龄 老年人 儿童 新生儿,性别,身高/体重,并发症,病程,药物个体差异的影响因素,脏器功能 肝, 肾, 心,环境因素 饮食 / 吸烟/ 合并用药,药物反应个体差异,基因多态性,药物代谢遗传因素的决定性,基因,环境,H,G,F,E,D,C,B,A,D: 双香豆素,C: 阿司匹林,B: 安替比林,A: 保泰松,H: 二苯妥因,F: 水杨酸钠,E:异戊巴比妥,亲脂性药物,生物转化,亲水性代谢产物,药物重吸收,药物重吸收,肝脏,药物代谢,G: 锂盐,排泄,CYP2C9*2,No enzymatic activity,430CT (Arg144Cys),Cys,单核苷酸多态性 （SNP）,导致人类遗传易感性的重要因素 导致人类药物代谢和反应差异的重要因素,GT突变,野生型 突变型,服用40 mg 奥美拉唑后,Mean±95%可信区间 奥美拉唑 (mg/L),CYP2C19*2/*2,CYP2C19*1/*2,CYP2C19*1/*1,CYP2C19 基因型/表型 基因剂量效应,AUC:,1.1 ±0.6,0.6 ± 0.3,mg.h/L,5.3±2.2,CYP2D6 基因型/表型,传统用药,个体化用药,100mg,500mg,100mg,10mg,超强代谢者,强代谢者,中等代谢者,弱代谢者,根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量,功能性： CYP2D6*1,功能降低： CYP2D6*2,*9, *10,*17,无功能： CYP2D6*3,*4,*6,基因缺失： CYP2D6*5,Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4), 325337,药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制,药代动力学,药效动力学,药物疗效和毒性的个体差异,基因组,基因变异 (单核苷酸多态性),药物靶点,药物转运体,药物代谢酶,举例: 6-巯基嘌呤代谢 和 巯基嘌呤甲基转移酶,6-巯基嘌呤(6-MP),硫唑嘌呤,非酶代谢,硫尿酸,巯基嘌呤,次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶,硫基次黄嘌呤单磷酸盐 (6-TIMP),Yimercaptopurine nucleotides (6-MMP),Thioguanine nucleotides (6-TGN),TPMT,内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶 IMPDH,与 DNA/RNA整合 骨髓毒性,肝毒性,黄嘌呤氧化酶XO,TPMT,TPMT基因多态性及6-MP毒性,s放射性肿瘤累计发生率,放射治疗后时间 (年),McLeod et al., 2000,根据TPMT基因型调整6-MP剂量,0,10,20,30,0,500,5000,毒性风险高,毒性风险低,Cellular TGN,常规剂量,0,10,20,30,0,2,4,6,8,10,*2, *3A, *3C,*1,TPMT Activity,Conventional dose,0,10,20,30,0,500,5000,Cellular TGN,6-10%,65%,基于TPMT基因型的剂量,基因检测,急性淋巴性白血病是小儿白血病中最常见的一类 基因检测可确定小儿白血病的亚型，从而有助于及时和正确的诊断 小儿白血病治愈率由1960s的4%提高到现在的80%,基因检测和依据基因型的化疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响,New England Journal of Medicine, 2006, 200l;,个体化给药使ALL治愈率显著提高,基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医生选择合适的药物种类和剂量。,伊立替康（转移性结肠直肠癌）代谢,伊立替康 (前药-无活性),酯酶,SN-38 (活性),UGT1A1 (肝脏内),SN-38G,胆汁,(TA)6TAA,1,2,3,4,5,(TA)7TAA,1,2,3,4,5,UGT1A1 活性,SN-38 浓度,6/6 野生型,7/7 突变型,UGT1A1 TA 重复序列与伊立替康,N=524,41.9,33.8,14.3,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,6/6,6/7,7/7,UGT1A1 genotype,Objective response (%),P=0.045,From McLeod et al, 2004,UGT1A*28相关的伊立替康疗效 (45级嗜中性白血球低下),结肠癌 (n= 59) 毒性: 10%,Innocenti et al, J Clin Oncology 22:1-7, 2004,EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗,N U C L E U S,Raf,MEKK,ERK,sek,MAPK,jnk/sapk,C-myc,C-jun,PI3K,Akt,intermediates,Apoptosis,P,P,Rho-B,Ki-67,Extracellular,Intracellular,Ras,Y,EGFR,TKI （吉非替尼，厄洛替尼）,mAb (Cetuximab，西妥昔单抗，爱必妥 ),凋亡,增殖,增殖,K-ras,带有K-ras 突变的结肠癌患者对西妥昔单抗的疗效降低,K-ras 变异 和 恶性肿瘤的抗-EGFR 治疗,12, 13外显子(96%) and 61 12外显子 35GA(甘天门冬）为主,G,CTGATGCCG,EGFR,TK,G,细胞膜,K-ras的功能突变不受上游信号控制,K-ras发生率及药物疗效,Licar A, Intl J Oncology, 2010;36:1137,转移性结肠直肠癌 273例 检测K-ras基因：12，13密码子7个常见突变 野生型： 54.5% 突变型： 45.5% （Gly12Asp最多： 38.5%） 西妥昔单抗（Cetuximab）治疗有效者的野生型为85.7% 有效者中也有突变型；无效者中也有野生型,个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效,Langreth, R. (2008), Imclones Gene Test Battle, Forbes.com, 16May,K-ras基因型 检测,不用西妥昔治疗,用西妥昔治疗,西妥昔治疗,治疗成功,个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用 - 美国,治疗有效者平均每人节省60%费用 40%疗效不好的病人避免罕见副作用 有效率没有改变，为 25%,Langreth, R. (2008), Imclones Gene Test Battle, Forbes.com, 16 May,进行Kras检测,不进行 Kras检测,$22.800,$38.000,$97.022,$156.554,是否进行Kras检测实行爱必妥个体化治疗费用 的比较,$0,$50,000,$100,000,$150,000,$200,000,平均治疗费用/人,平均治疗费用/有效病人,个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用 我国,西妥昔临床用法： 每周注射一次。 初始量第一周400mg/m2，随后每周250mg/m2。按中国人平均体表面积计算，第一次用7瓶（100毫克/瓶） ，以后每次用4瓶。 4400元/瓶。首次量：4400×7=30800元；其后每次：4400×4=17600元。 西妥昔停用指针为肿瘤进展（药物治疗无效，病情恶化）。西妥昔治疗患者肿瘤无进展中位时间为16周，也即注射16次，合计费用为294800元。 K-ras基因突变患者可平均节约30万元。,Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006,Mutation,Wilt-type,Mutation,Wilt-type,EGFR主要功能突变: 19号外显子：Glu746-Ala750 缺失 21号外显子：Leu858Arg,携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者对吉非替尼(gefitinib,TKI) 疗效更好,19-21外显子突变纯合子,19-21外显子突变杂合子,19-21外显子野生纯合子,用 TKI (gefitinib)治疗,用 TKI (gefitinib)治疗,不用 TKI (gefitinib)治疗,ECFR 检测,根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼(gefitinib,TKI)
