cns药理学学生用抗精神病药物课件
第十八章 抗精神失常药,精神失常：由各种原因引起的精神和情感活动障碍的一类疾病 临床表现：以精神活动改变为主，突出表现在病人的行为、知觉、思维、情感、智能等方面。,精神失常：精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症 抗精神失常药 药物发展史 药物分类： 抗精神病药或神经安定剂 抗躁狂药 抗抑郁药 抗焦虑药,抗精神病药（神经安定药）,精神分裂症：是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的最常见的一类精神病（即所谓“分裂”现象）,抗精神病药大多对I型效果好，对II型效差甚至无效,精神分裂症发病机制： 多种假说,DA系统与精神分裂症的DA假说,脑内DA神经系统及其功能 脑内DA受体及其亚型 精神分裂症的DA假说,脑内DA神经系统及其功能,黑质-纹状体系统：锥体外系运动功能高级中枢。减弱可致帕金森病；亢进可出现多动症 中脑-边缘系统：主要调控情绪反应 中脑-皮质系统：主经参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控 结节-漏斗系统：主经调控垂体激素的分泌,(1983)据放射配体结合及受体与信号转导系统耦联的研究 D1亚型 cAMP D2亚型 cAMP 根据分子生物学研究结果，DA受体分D1，D2，D3，D4，D5亚型 D1样受体(D1-like receptor) / D1 receptor family: D1, D5 D2样受体( D2-like receptor) / D2 receptor family: D2，D3，D4 受体亚型分布,DA受体及其亚型,脑内DA能神经通路DA受体亚型分布 黑质纹状体系统 D1样（D1，D5 亚型）；D2样（D2，D3 亚型） 中脑边缘系统 D2样（D2、D3、D4 亚型） 中脑皮质系统 D2样（D2、D3、D4 亚型） 结节漏斗系统 D2样（D2 亚型）,精神分裂症的DA假说与药物的作用机制,精神分裂症的DA假说：中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体功能亢进所致 抗精神病药的作用机制： 1. 阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统D2样受体 2. 阻断5-HT受体,抗精神病药分类根据化学结构分,二甲胺类：氯丙嗪 哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪 哌啶类：硫利达嗪,吩噻嗪类 硫杂蒽类：氯普噻吨（泰尔登） 丁酰苯类：氟哌啶醇、氟哌利多 其他：氯氮平、利培酮,药物分类根据效价不同分,低效价或高剂量抗精神病药：如氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平等 高效价或低剂量抗精神病药：如奋乃静、氟哌啶醇、利培酮等,药物分类根据临床用途不同,典型抗精神病药（传统）： 阳性症状有效 阻断D2样受体 非典型抗精神病药：阴性症状有效 1.阻断5HT受体和DA-R，如氯氮平、利培酮 2.选择性阻断边缘系统D2-R，如舒必利,一、吩噻嗪类,分类,氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠灵wintermin） 1952年在法国用于治疗兴奋性躁动病人获得成功 （第一个，里程碑，仍为常用的）,体内过程 口服吸收慢而不规则，受食物/抗胆碱药影响 im易吸收 血浆蛋白结合率高，分布广泛，易通过BBB，脑内药物浓度可达血浆的10倍 肝代谢 肾排泄，脂溶性高，蓄积于脂肪组织，停药26周，甚至6个月，尿中仍可捡出 血药浓度个体差异大（10倍），个体化用药,药理作用,主要阻断脑内D2样R，也能阻断、M受体 药理作用非常广泛 中枢神经系统 植物神经系统 内分泌系统,氯丙嗪对CNS的作用,镇静和抗精神病作用 镇吐作用 对体温调节的作用,氯丙嗪对CNS的作用与机制1 （1）镇静和抗精神病作用（神经安定作用） 对实验动物的影响：减少自发活动、诱导入睡 对正常人的作用：安静、活动、注意力、情感淡漠、反应慢、嗜睡 抗精神病作用:控制兴奋躁动状态、消除幻觉妄想、减轻思维障碍（I型精神分裂症效果好） 机制：阻断中脑边缘和中脑皮层系统的D2样受体，但选择性差影响黑质纹状体DR,引起锥体外系反应 特点：对精神分裂症的阳性症状效果好,氯丙嗪对CNS的作用与机制2 （2）镇吐作用 较强的镇吐作用 机制： 1. 小剂量抑制延髓催吐化学感受区（CTZ）的D2R 2. 大剂量直接抑制呕吐中枢 特点：不能对抗前庭刺激引起的呕吐 抑制顽固性呃逆 机制：可能抑制CTZ旁呃逆调节中枢,氯丙嗪对CNS的作用与机制3 （3）对体温调节中枢的作用 对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，使体温调节失灵 特点：随环境温度变化而变化 室温： 低温环境：降低正常者和发热者体温；配合物理降温，温度可降至更低； 高温环境：升高体温。 机制：干扰机体正常产热和散热机制,2、氯丙嗪对植物神经系统的影响 降压作用 阻断受体，抑制血管运动中枢； 但连续应用易耐受 较弱的阿托品样作用：口干、便秘、 视物模糊 阻断MR较弱,3. 氯丙嗪对内分泌的影响,减少下丘脑释放催乳素抑制因子，使催乳素分泌增加，乳房肿大、泌乳 抑制促性腺激素的分泌 抑制促皮质激素的分泌 抑制垂体生长激素的分泌 机制：阻断结节漏斗通路D2受体,氯丙嗪药理作用,中枢神经系统 植物神经系统 内分泌系统,氯丙嗪的临床应用,1.治疗精神病 2.治疗呕吐和顽固性呃逆 3.用于低温麻醉和人工冬眠,临床应用 治疗精神病：临床使用近50年，证明安全有效，国内仍列为首选药 用于I型精神分裂症， 对II型无效甚至加重 对急性患者疗效显著，但不能根治；对慢性较差 治疗躁狂症和其他精神病伴有的兴奋、躁动、幻觉、妄想等症状,呕吐和顽固性呃逆 对多种药物和疾病引起的呕吐有效 对顽固性呃逆有效 对晕动症无效 低温麻醉和人工冬眠 配合物理降温用于低温麻醉 与哌替啶、异丙嗪合用， “冬眠合剂”，人工冬眠,不良反应 1、常见不良反应 中枢镇静作用：嗜睡、淡漠、无力 自主神经系统方面：BP、口干、便秘、视力模糊 局部刺激较强，可深部肌注；静注血栓性静脉炎,2、锥体外系反应：长期大量服用所致,急性可逆性反应 帕金森综合症 静坐不能 急性肌张力障碍（做鬼脸）：出现舌面颈背肌肉痉挛 机制：阻断黑质纹状体通路D2R，使DA功能减弱 治疗：抗胆碱药 慢性锥体外系反应 迟发性运动障碍：表现为不自主的口面部刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动 机制：可能与DAR上调及反馈性DA释放增加有关 治疗：氯氮平,3. 精神异常： 氯丙嗪本身可引起精神失常，如意识障碍、淡漠、兴奋、幻觉、妄想等 4. 惊厥与癫痫： 可见于少数患者，加用抗癫痫药 5.过敏反应 皮疹、接触性皮炎、肝损害 6.心血管和内分泌系统反应 直立性低血压 治疗：Ad？NA?间羟胺？* 乳腺增生，泌乳等，生长抑制 7. 急性中毒： 昏迷、休克、心肌损害等，应对症治疗,氯丙嗪 优点：经典，疗效确切，价格便宜 缺点：副作用多，尤为锥体外系和植物神经系统,药物相互作用 增强 乙醇、镇静催眠药、镇痛药的中枢抑制作用 抑制DA受体激动剂、左旋多巴的作用 氯丙嗪代谢产物可阻止神经末梢对胍乙啶的摄取，拮抗其降压作用 苯妥英钠、卡马西平等肝药酶诱导剂可加速氯丙嗪代谢,禁忌症 严重肝、肾疾病 严重中枢抑制或昏迷 癫痫史者 青光眼 严重心血管疾病 乳癌者禁用,常用吩噻嗪类药物比较,二、 硫杂蒽类,泰尔登（氯普噻吨） 代表药 特点 因化学结构与三环类抗抑郁药相似，故有较弱的抗抑郁、焦虑作用 抗幻觉、妄想的作用比氯丙嗪弱，但调整情绪、控制焦虑、抑郁作用较强 抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，故不良反应较轻，锥体外系症状少 临床应用 1.伴有强迫状态或焦虑、抑郁症状的精神分裂症; 2.焦虑性神经官能症; 3.更年期抑郁症,氟哌噻吨 特点 抗精神病作用与氯丙嗪相似，但具有特殊的激动效应，故禁用于躁狂症 低剂量具有一定的抗抑郁和焦虑作用，可用于治疗抑郁症或伴焦虑的抑郁症 镇静作用弱，但锥体外系反应常见 有长效剂型，深部肌注，可间隔较长时间给药,三. 丁酰苯类,优点：抗精神分裂症作用强，对急慢性患者疗效较好； 心血管副作用较轻 缺点：严重的锥体外系症状,氟哌啶醇 代表药 特点： 选择性抑制D2R，很强的抗精神病作用 对急、慢性精神分裂症有较好疗效 锥体外系副作用发生率高，程度严重 心血管系统的副作用较轻，对肝功能影响小 应用： 1.治疗I型精神分裂症及躁狂症，对氯丙嗪无效的患者仍有效 2.镇吐、顽固性呃逆 注：有致畸报告，孕妇忌用。,氟哌利多（氟哌啶） 作用与氟哌啶醇相似，但较短 临床主要与芬太尼合用于神经阻滞镇痛术： 氟哌利多及芬太尼按50:1制成的合剂作静脉注射，使患者痛觉消失、意识朦胧、自主动作停止，作为一种外科麻醉药，适 用于小手术,四、其他抗精神病药物 五氟利多、舒必利、氯氮平、利培酮,四、其他抗精神病药物 五氟利多 二苯基丁酰哌啶类 特点： 口服长效抗精神分裂症药，一次用药可维持一周，因存储于脂肪 有较强的抗精神病作用，也可镇吐 适用于急、慢性精神分裂症，尤其适用于慢性患者的维持和巩固疗法 锥体外系副作用最常见,舒必利 苯甲酰胺类 特点： 奏效快，有“药物电休克”之称 可控制阳性症状，改善阴性症状，抗抑郁作用 强镇吐作用，比氯丙嗪强150倍，又称止呕灵 锥体外系反应轻 机制：较专一的选择性阻断中脑-边缘系统D2-R，对纹状体的亲和力较低 应用： 1.急慢性精神分裂症 2.对长期用其他药物无效的难治性病例有效,氯氮平二苯二氮杂卓类/二苯氧氮平类 目前我国许多地区已将其作为治疗精神分裂症的首选药 特点： 新型广谱抗精神病药 起效快，抗精神病作用强， 谱广：对阳性和阴性症状都有效 几乎无锥体外系反应和内分泌系统的AR 主要用于其他抗精神病药无效或锥体外系反应过强的病人 可改善长期给予氯丙嗪引起的迟发运动障碍,机制： 选择性阻断D4亚型受体 阻断5HT和DA受体，协调相互作用和平衡 应用： 1.急慢性精神分裂症，对型和型都有效 2.用于改善长期给予氯丙嗪等抗精神病药引起的迟发运动障碍，原有精神疾病也得到控制 不良反应： 抗胆碱、抗组胺和抗肾上腺素能作用 可引起粒细胞缺乏,氯氮平 优点：几乎无锥体外系反应，对难治型有效 缺点：2发生粒细胞缺乏,利培酮 第二代非典型抗精神病药 特点： 阻断5HT受体强于D2受体 对精神分裂症阳性、阴性症状均有良效 对精神分裂症患者的认知功能障碍和继发性抑郁具有治疗作用 由于有效剂量小、用药方便、见效快、锥体反应轻，抗胆碱和镇静作用弱，90年代来，已成为一线药物,抗精神病药作用比较,第二节 抗躁狂症药 躁狂症：病态的情绪高涨，一种持久而强烈的 喜悦和兴奋 特征： 情绪高涨、思维言语不能自制 烦躁不安、活动过度 幻觉、妄想常不存在 发病机制：发病可能与儿茶酚胺能占优势有关,抗躁狂症药 抗精神病药：除氟哌噻吨外 抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸钠 碳酸锂 钙通道阻滞药：维拉帕米,碳酸锂 药理作用与临床应用 急性躁狂和轻度躁狂疗效显著 治疗躁狂抑郁症，用来稳定情绪，防止情绪波动 长期重复使用可减少躁狂复发，预防抑郁复发，有情绪稳定药(mood-stabilizing)之称 治疗精神分裂症的兴奋躁动,碳酸锂情绪安定作用机制： 在治疗浓度抑制神经末梢去极化和钙依赖性NE、DA的释放 摄取突触间隙中儿茶酚胺，并增加其灭活 抑制腺苷酸环化酶和磷脂酶C所介导的反应 影响Na2+、Ca2+、 Mg2+ 的分布，影响葡萄糖的代谢,碳酸锂的药动学特点： 口服吸收快，不与血浆蛋白结合 通过BBB进入脑组织和神经细胞时间长，故显效慢 肾排泄，增加钠的摄入，可促其排泄 不良反应：较多，安全范围小（0.81.5mM） 轻症：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、细微震颤 重症：精神紊乱、明显震颤、惊厥、昏迷 血药浓度监测！,第三节 抗抑郁症药 抗抑郁药：主要用于治疗情绪低落、抑郁消极 的一类药物 抑郁症基本特征： 情绪低落、悲观失望、常有自责自罪， 甚至企图自残、自杀,抑郁症的发病机制单胺假说 利血平可引发抑郁 原因：阻断神经末梢突触前膜囊泡内胺类神经递质 如5-HT、NA的储存
