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EASL慢乙肝处理临床实践指南解读(NUCs),缪晓辉 教授 第二军医大学长征医院 上海 2009.11.10,www.miaoxh.com,慢性乙型肝炎流行特点,慢性乙型肝炎是一种终身疾病 是流行地区的主要健康问题 需要做好长期治疗的打算 治疗效果欠佳将影响患者的临床转归,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242; Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48:S2-S19 .,几个重要的数据, 确诊慢乙肝后5年累计肝硬化发生率8-20%，其中20%将在5年内发展为失代偿 代偿期肝硬化5年生存率为80-86% 失代偿期肝硬化5年生存率仅为14-35% 肝癌成为全球第5位恶性肿瘤，占所有癌症约5% 确诊HBV相关肝硬化后，每年肝癌发生率2-5% 每年因乙肝相关终末期肝病或肝癌死亡人数为100万 乙肝相关终末期肝病或肝癌者中5-10%需要肝移植,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242; Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48:S2-S19 .,证据分级（采用GRADE系统）,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera® (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys® (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,治疗目标（B1）,通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、 终末期肝病、HCC及死亡来改善生活质量和生存率 为达到治疗目标 ，必须持续抑制HBV复制，以及伴随病毒抑制而获得的组织学改善 由于感染肝细胞核中持续存在cccDNA，HBV感染难以完全清除,治疗终点,治疗的基本目标是尽可能降低病毒DNA水平（降至实时定量PCR检测限以下：10-15IU/ml），从而确保病毒复制最大限度被抑制，并达到生化学复常、组织学改善和防止并发症 干扰素alpha和核苷类药物治疗后对病毒复制的抑制，可达到疾病缓解的目的,(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42),治疗终点,理想终点：在HBeAg阳性或阴性患者，持续HBsAg 消失，和/或HBsAg血清转换 满意终点：HBeAg阳性患者，持久HBeAg血清转换 基本终点：HBeAg阳性未获得HBe血清转换者，或 HBeAg阴性患者患者，HBV DNA持续检 测不到,(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42),应答定义（NUCs）,原发无应答：治疗3个月时，病毒DNA水平下降小 于1logIU/ml 病毒学应答：治疗48周以内实时定量PCR法检测 HBV DNA小于底限,(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42),应答定义（NUCs）,部分病毒学应答：病毒DNA水平下降大于1logIU/ml，但实 时定量PCR仍可测 “中效”、低基因屏障NUC（LVD、LdT），应在治疗后24周评估并做 出治疗方案的更改 “强效”、高基因屏障，或出现耐药较晚的NUC（ETV、ADV、TDF）应 在治疗后48周做评估 病毒学突破：确证在治疗中病毒DNA含量比最低水平上升超 过1logIU/ml HBV耐药：选择出了具有氨基酸替代的HBV耐药株，对使用 中的NUCs敏感性下降,(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42),治疗适应证,治疗“适应证”在HBeAg阳性和阴性患者相同 应基于以下三个标准综合考虑： HBV DNA水平2000IU/mL（10,000 cp/mL） 和/或 血清ALT ULN 肝组织活检（或非创伤性指标）显示中到重度坏 死性炎症和/或纤维化（如 Metavir评分至少 A2F2),治疗适应证 （几个特殊情况）,免疫耐受期的HBeAg阳性患者 绝大多数在30岁以下、ALT正常、HBV DNA高水平，且无可疑肝损害， 以及无肝癌和肝硬化家族史 无需肝活检，也无需立即开始治疗 必须进行随访 轻度慢性乙型肝炎患者 ALT 2×ULN，组织学 A2F2 无需立即开始治疗,代偿期肝硬化患者 即使ALT正常和/或HBV DNA小于2000IU/ml（但是可测），必须 治疗 失代偿期肝硬化：必须立即抗病毒治疗 选择快速强烈抑制病毒复制的药物 有效预防耐药,治疗适应证 （几个特殊情况）,治疗适应证 APASL指南一线治疗原则,HBeAg阳性,ALT 2 x ULN且 HBV DNA 2,000 IU/mL（HBeAg阴性） HBV DNA 20,000 IU/mL（HBeAg阳性）,HBeAg阴性,个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、 肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、 治疗费用及患者的选择,APASL Consensus Statement. Hepatol Int 2008; 2:263-283.,治疗适应证 EASL指南一线治疗原则,HBeAg阳性,HBV DNA 2,000 IU/mL 和/或血清 ALT ULN +肝组织活检或有效的非创伤性指标,HBeAg阴性,应选择最强效且耐药性最理想的药物 给予一线单药治疗,治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,治疗适应证 AASLD2009更新指南一线治疗原则（原文翻译）, 由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫 定和替比夫定，除非打算短期使用 推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗 乙肝病毒药物 由于阿德福韦的作用比较弱，而且使用一年后耐药率逐年 升高，推荐作为二线药物 初始联合治疗看起来效果不错，但是迄今研究未显示优于 恩替卡韦和替诺福韦单用,AASLD Practice Guideline. Hepatology 2009,5(30):1-36,现有的口服抗病毒药物,LVD,ETC,LdT,Clevudine,ETV,环戊烷/烯,Zeffix Summary of Product Characteristics（SPC）; Sebivo SPC; Baraclude SPC; Hepsera SPC; Viread SPC.,L-核苷,无环磷酸盐化合物,目前治疗结果（1年） HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较； 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,目前治疗结果（1年） HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较； 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,目前治疗结果（1年） HBeAg阳性患者的HBe血清转换率,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较； 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,21,www.miaoxh.com,治疗策略,药物选择,恩替卡韦和替诺福韦：一线用药 强效、高基因屏障、低耐药，需长期治疗，如果存在明显有潜在高 耐药因素，可以修改单药治疗方案 阿德福韦：不推荐？ 高耐药，价格比替诺福韦贵？与中国国情不符 替比夫定： 强效，低耐药基因屏障，基线HBV DNA载量高者，以及治疗24周后 HBV DNA仍可测者，易发生耐药 拉米夫定： 低价，耐药发生率高, 有限疗程（finite therapy） 长期治疗（long term therapy）,选择依据,有限期疗程的NUC治疗,适用于治疗期间发生HBeAg血清转换的患者 由于疗程取决于发生HBe血清转换的时间，因此治疗前无 法确定疗程 HBeAg阳性患者发生HBe血清转换多见于： -高ALT基线水平（ 3 x ULN） - HBV DNA 2 x106 IU/mL, 选择强效且耐药基因屏障高的药物： 恩替卡韦、替诺福韦 发生HBeAg血清转换后延长治疗6个月，最 好是12个月（比较中国指南的提法）,推 荐,适用于难以获得持久疗效的患者 HBeAg阳性者未发生血清转换 HBeAg阴性患者 已经发生肝硬化者（无论HBeAg是否阳性） 一线单药治疗：替诺福韦和恩替卡韦 以替诺福韦和恩替卡韦为基础，初始联合（长期）治疗的 益处以及安全性问题尚缺乏资料，而且过于昂贵,长期治疗,治疗失败的处理 原发耐药, 多见于使用阿德福韦者（10-20%）： 可能与剂量偏低有关 尽快转换为恩替卡韦或替诺福韦 使用其他NUCs者少见 提高依从性 依从性好者：检测耐药位点后更改用药方案,治疗失败的处理 部分病毒学应答, 可见于使用各种NUCs者 首先检查依从性如何 使用LAM、ADV和LdT者的处理（发生在24周） 1.换更强效的药物 2.加用无交叉耐药位点的药物 使用ETV和TDF者的处理（发生在48周） 加药？,治疗失败的处理 病毒学突破,发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突 变有关，关联因素有： - 高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物 - 基线病毒载量较高 - HBV DNA下降较慢 - 部分病毒学应答者 应通过HBV DNA监测，在临床耐药前发现突破 实施挽救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用,治疗失败的处理 病毒学突破,发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突 变有关，关联因素有： - 高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物 - 基线病毒载量较高 - HBV DNA下降较慢 - 部分病毒学应答者 应