药物毒理学第五章
第五章 药物对肝脏的毒性作用,一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础,（一）肝脏的血液循环,门静脉,肝动脉,小叶间静脉,小叶间动脉,血窦,肝静脉,下腔静脉,营养物质,O2,（二）肝脏的功能 1）消化与吸收功能 2）代谢功能 3）清除功能 4）解毒与排泄功能,表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果,肝细胞,胆小管,Hering管,肝管,小叶间胆管,总肝管,总胆管,（三）胆汁形成,肝小叶三区（图5-3） 小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区 肝腺泡三带（图5-3） 1带：与血液入口相邻（门周区） 2带 3带：与中央静脉相邻（小叶中心区）,（四）肝脏的组织结构,图5-1 肝小叶模式图,图5-2 肝小叶微细结构,1,2,3,门周区,带中区,小叶中心区,肝小叶 三区,肝腺泡 三带,门管区,中央静脉,图5-3 肝小叶和肝腺泡简图,腺泡分带现象 1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布 肝细胞中氧浓度：1带2带3带； 胆盐浓度： 1带2带3带,2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布。 1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌； 3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有很强的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位。,肝内细胞 肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell） Ito细胞（星形细胞）,图5-4 肝血窦细胞简图,二、肝损伤类型,表5-2 药物引起肝损伤的类型,（一）肝细胞死亡 （hepatocellular death） 死亡模式 1）凋亡（apoptosis） 2）坏死,凋亡 概念： 机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。 形态学标志（与“坏死细胞”区别）： 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。,坏死 形态学标志： 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。 血清酶的测定,坏死模式： 1）灶状 2）带状 1带 少 3带（小叶中心区） 多 对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞 3）全腺泡状（全小叶状）,（二）脂肪肝（fatty liver） 概念 脂质积聚含量超过总重量5的肝脏 特点 肝急性中毒的常见反应； 可逆； 不引起肝细胞坏死,分类 大泡脂肪变性：如乙醇等 微泡脂肪变性：如四环素、 丙戊酸钠等,脂肪变性原因 1）脂蛋白合成抑制 2）甘油三酯与脂蛋白结合降低 3）极低密度脂蛋白转运受干扰 4）脂质氧化损害 5）脂肪酸合成增加，如乙醇,脂肪变性部位 与药物引起坏死相似 磷脂变性 如胺碘酮、对氯苯丁胺等,（三）胆汁淤积（cholestasis） 概念： 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。 生化特征： 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清含量升高。,原因： 胆管系统完整性受损；胆汁形成与分泌障碍 药物： 如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西林、巴比妥类、卡马西平等,（四）血管损伤 肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药 肝紫癜：同化激素,（五）肝硬化 概念: 慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。,有害因素： 长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）,（六）肿瘤 有害因素： 亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等,药物对肝细胞内细胞器的主要靶点： （1）线粒体 （2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚 （3）内质网：如对乙酰氨基酚 （4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺 （5）溶酶体,肝损伤的有关机制,肝细胞死亡可能的生化机制： （1）脂质过氧化： 如乙醇、四氯化碳、可卡因 （2）不可逆地与大分子结合： 如对乙酰氨基酚、可卡因,对乙酰氨基酚的肝毒性机制（图5-5） 细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终导致肝细胞死亡。,图5-5 对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生,（3）钙内环境平衡失调 （4）免疫反应（图5-6） ： 如氟烷、二氯芬酸； 共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白质加合物,图5-6 免疫介导型肝损伤,半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确，是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡。,三、肝损伤评价,（一）肝毒性综合征 如阿司匹林（瑞夷综合征） （二）形态评价 肝组织切片,（三）血液试验 1.血清白蛋白 2.凝血酶原时间 3.血清胆红素 4.染料廓清试验 5.药物廓清试验 6.血清肝脏酶测定（表5-2）,表5-2 肝脏毒性的血清酶指标,一、肝脏损伤的生理学与形态学 肝小叶和肝腺泡 二、肝损伤的类型 肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积；胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等 肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝毒性机制） 三、肝损伤的评价 血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP）,本章小结,
