药用高分子材料第六节---高分子药物2

多肽类药物,促皮质素（ACTH） 垂体前叶中提取出来的一种多肽激素。ACTH为39个氨基酸组成的支链多肽，种属差异仅仅表现在第25-33位上，1-24位具有全部活性,24位之后主要维持整个多肽结构的稳定。,腺垂体和神经垂体,维持多肽结构稳定,促皮质素性质,干燥和酸性溶液中稳定，100加热活力不减；碱性溶液容易失活 溶解于70%丙酮或70%乙醇 可被胃蛋白酶部分水解，但仍有活力 溶液中有高度的-螺旋,促皮质素应用,维持肾上腺皮质的正常功能，促进皮质激素的合成和分解 胶原病治疗(风湿性关节炎) 过敏症治疗 改善老年人和智力迟钝儿童的学习和记忆能力,多肽类药物,胸腺肽 从冷冻小牛的胸腺中经提取、部分热变性、超滤等制备的高活力混合肽类药物制剂。主要活性成份是由28个氨基酸组成的胸腺肽1。 其生理功能为: 1.连续诱导T细胞分化、发育的各个阶段 2.维持机体免疫平衡状态 3.增强T细胞对抗原的反应，从而提高机体抵抗疾病的能力,胸腺肽应用,临床试验证实，急慢性的感染、自身免疫病、过敏反应以及肿瘤患者，不分老幼，注射或口服胸腺肽，均可获益； 肝炎、呼吸系统反复感染、艾滋病早期、类风湿性关节炎、哮喘以及各种皮肤病患者，应用胸腺肽或其它胸腺提取物，可成功治愈。,胸腺肽药理价值,20岁之后，胸腺肽是良好的抗衰老药物。在10-12岁，胸腺激素的含量达到生命中的最高点；20岁之后，胸腺体积和胸腺激素活性明显下降；40岁后，下降更加严重。 胸腺肽还可用于促进生长激素的释放，二者相互促进。,胸腺肽药理价值,对于那些常常感冒、着凉、轻度感染的健康人而言，胸腺肽也可以帮助提高抵抗力。 国外的研究还证实，胸腺肽可减少脱发并促进头发再生，从而有效的治疗秃顶。 胸腺肽还能增加人体的能量和活力，并且“提神儿”，它甚至决定着个人的爱、恨、勇气和意志。,治疗脱发,多肽类药物,降钙素（CT） 降钙素是人和动物甲状腺滤泡旁细胞分泌的激素，是由32个氨基酸组成的单链多肽，也是钙代谢过程中的三大调节激素之一。,降钙素性质,降钙素肽链的脯氨酸端与生物活性有密切关系 溶于水和碱性溶液，不溶于丙酮、乙醇、氯仿等，难溶于有机酸 常温下可避光保存两年 活力可被胰蛋白酶、胃蛋白酶、多酚氧化酶、H2O2、光等破坏,降钙素作用,对骨骼的作用 降钙素抑制破骨细胞活动，减弱溶骨过程，增强成骨过程，使骨组织释放的钙磷减少，钙磷沉积增加，因而血钙与血磷含量下降。 成人降钙素对血钙的调节作用较小，因为降钙素引起的血钙浓度下降，可强烈地刺激甲状旁腺激素(PTH)的释放，PTH的作用完全可以超过降钙素的效应，但对儿童血钙的调节作用则十分明显。,降钙素作用,对肾脏的作用 可抑制肾小管对钙、磷、钠的重吸收，从而增加它们在尿中的排泄，但对钾和氢则影响不大。 对胃肠道的作用 可抑制肠道转运钙以及胃酸、胃泌素和胰岛素等的分泌。,降钙素喷鼻剂,降钙素喷鼻剂长期使用安全有效，目前在发达国家已把降钙素喷鼻剂作为中老年人和更年期妇女防治骨质疏松的首选药物。中老年骨质疏松（缺钙）患者如果忽略补充外源性降钙素，就可能出现长期补钙而仍然缺钙的情况，甚至会发生高血钙带来的危害。,多肽类药物,水蛭素 水蛭素(hirudin)是水蛭及其唾液腺中已提取出多种活性成分中活性最显著并且研究得最多的一种成分，它是由6566个氨基酸组成的小分子蛋白质(多肽)。,多肽类药物,水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用，是迄今为止所发现最强的凝血酶天然特异抑制剂。 作用机理：水蛭素能与凝血酶的催化中心和纤微蛋白原发生不可逆结合,水蛭素应用,治疗各种血栓疾病，尤其是静脉血栓和弥漫性血管凝血的治疗 用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成 改善体外血液循环和血液透析过程 在显微外科手术中常因为吻合处血管栓塞而导致失败，采用水蛭素可促进伤口愈合 阻止肿瘤细胞的转移 配合化学治疗和放射治疗，促进肿瘤中的血流而增强疗效,水蛭在吸食患者头顶的凝血时会分泌出唾液，唾液中的水蛭素进入血液可促进患者头发根部的血液流通。此外，水蛭的唾液中含有近20种具有医疗作用的活性成分，水蛭在吸血时还能将水蛭素等活性物质注入人体，从而达到理疗和减轻病痛的效果。,蛋白质类药物,蛋白质类激素,胰岛素 胰岛素由A、B两个肽链组成。人胰岛素A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共26种51个氨基酸组成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。此外A链中A6(Cys)与A11(Cys)之间也存在一个二硫键。,蛋白质类激素,人类的胰岛细胞按其染色和形态学特点，主要分为细胞、细胞、细胞。 细胞约占胰岛细胞的20，分泌胰高血糖素； 细胞占胰岛细胞的6070，分泌胰岛素； 细胞占胰岛细胞的10，分泌生长抑素。 胰岛素合成的控制基因在第11对染色体短臂上。 不同种属动物的胰岛素分子结构大致相同，主要差别在A链二硫桥中间的第8-10位上的三个氨基酸及B链C末端的一个氨基酸上。,胰岛素性质,白色或类白色结晶粉末，扁斜形六面体 相对分子量牛为5733，猪为5764，人为5784；等电点pH=5.3-5.35 弱酸性水溶液或混悬在中型缓冲液中较为稳定，pH=8.6时，溶液煮沸10min失活一半 水溶液中胰岛素分子受pH值、温度、离子强度影响产生聚合和解聚现象 pH=2的酸性水溶液中加热至80-100,可发生聚合而转变为无活性纤维状胰岛素。如及时用0.05mol/L氢氧化钠处理，仍可恢复为有活性的胰岛素结晶。,胰岛素性质,胰岛素具有蛋白质的各种特殊反应。高浓度的盐，如饱和氯化钠，半饱和硫酸铵等可使其沉淀析出；也可能被蛋白质沉淀剂如三氯醋酸、苦味酸、鞣酸等沉淀；并有茚三酮、双缩脲等蛋白质的显色反应。胰岛素能被胰岛素酶、胃蛋白酶、糜蛋白酶等蛋白水解酶水解而失活。 还原剂如硫化氢、甲酸等都能使胰岛素失活 高能辐射使其失活、紫外线破坏胱氨酸和酪氨酸基团、光氧化作用破坏组氨酸，超声波使其非专一性降解 能被活性炭、氢氧化铝、CMC等吸附,胰岛素应用,胰岛素依赖型糖尿病 糖尿病合并感染、妊娠、创伤和甲状腺功能亢进、抗体对胰岛素需要量增加者 糖尿病昏迷和酮症酸中毒 精神分裂症的休克疗法,胰岛素服用方法,皮下注射 口服给药：胰岛素纳米粒 经皮给药：避免肝脏首过效应和消化道酶的影响，但胰岛素对皮肤的低渗透性是限制经皮给药剂型发展的最主要因素 鼻腔给药：鼻黏膜血管丰富、膜壁薄、细胞间隙大，同时易于粘附药液及药物微粒，因而药物吸收往往较有规律。胰岛素鼻腔给药需要吸收促进剂，以提高其生物利用度,蛋白质类激素,生长素（GH） 生长激素释放肽及非肽促泌素,合成的生物活性肽,合成的非肽化合物,促进生长激素释放,蛋白质类激素,人生长素含有191个氨基酸，分子量为22000 GH的生理作用是促进物质代谢与生长发育，对机体各个器官与各种组织均有影响，尤其是骨骼、肌肉及内脏器官的作用更为显着，因此，GH也称为躯体刺激素,生长素性质,糜蛋白酶或胰蛋白酶处理使其部分水解，但活性不丧失 N端1-134氨基酸段肽链为活性所必需，C端一段肽链起保护作用，使GH在血循环中不致被酶破坏 稳定，常温放置48h无变化,生长素应用,增加肝细胞核分裂；对红细胞抑制葡萄糖利用，对白细胞或淋巴细胞有促进蛋白质及核酸合成的作用 促进骨骼、肌肉、结缔组织和内脏增长 对因垂体功能不全而引起的侏儒症有效 非肽生长激素促泌素对促进GH缺乏儿童的生长和恢复老年人的GH分泌、延缓衰老有帮助,血浆蛋白质类,白蛋白 白蛋白（又称清蛋白，albumin,Alb）系由肝实质细胞合成，在血浆中的半寿期约为15-19天，是血浆中含量最多的蛋白质，占血浆总蛋白的40%-60%。 主要功能是维持血浆胶体渗透压。,白蛋白结构,含585个氨基酸残基的单链多肽，分子量为66458，分子中含17个二硫键，不含有糖的组分。在体液pH7.4的环境中，白蛋白为负离子，每分子可以带有200个以上负电荷。,白蛋白性质,许多水溶性差的物质可以通过与白蛋白的结合而被运输 具有活性的激素或药物当与白蛋白结合时，可以不表现其活性，而视为其储存形式（可逆） 具有黏性、胶质性的物质，在人体内遇到重金属离子时，会自动与重金属离子结合，由排泄系统排出体外 受热聚合变性，对酸稳定,白蛋白分类,人血清蛋白： 直接静脉注射到病人体内，其主要功能是增强人的免疫力和抵抗力。 控制Al3+含量。 胎盘清蛋白,白蛋白用途,用于失血创伤和烧伤等引起的休克、脑水肿，以及肝硬化、肾病引起的水肿或腹水等危重病症的治疗，以及低蛋白血症病人。,血浆蛋白质类,人丙种球蛋白(球蛋白) 人体内的免疫球蛋白(Ig)主要存在于人丙种球蛋白。Ig主要存在于血浆中，是具有抗体活性的糖蛋白。 含有健康人群血清所具有的各种抗体，因而有增强机体抵抗力以预防感染的作用。丙种球蛋白主要用于免疫缺陷病以及传染性肝炎、麻疹、水痘、腮腺炎、带状疱疹等病毒感染和细菌感染的防治，也可用于哮喘、过敏性鼻炎、湿疹等内源性过敏性疾病。,免疫球蛋白结构性质,具有4条多肽链的对称结构，其中2条较长、相对分子量较大的相同的重链(H链)；2条较短、相对分子量较小的相同的轻链(L链)。链间由二硫键和非共价键联结形成一个由4条多肽链构成的单体分子。轻链有和两种，重链有、和五种。 整个抗体分子可分为恒定区和可变区两部分。,免疫球蛋白结构性质,立体结构图,Ig分子基本结构图,免疫球蛋白生物活性,结合特异性抗原 激活补体 结合细胞 可通过胎盘及粘膜使胎儿形成自然被动免疫 具有抗原性 抗体对理化因子的抵抗力与一般球蛋白相同：不耐热，6070即被破坏。各种酶及能使蛋白质凝固变性的物质，均能破坏抗体的作用。抗体可被中性盐类沉淀。,血浆蛋白质类,胃膜素 猪胃粘膜中提取的一种以黏蛋白为主要成分的药物 着水后膨胀成为粘液，遇酸沉淀，遇热不凝固，水溶液能被60%以上乙醇或丙酮沉淀，遇酸较长时间作用能分解成各种蛋白质和多糖组分。 抵抗胃蛋白酶的消化并吸附胃酸,血浆蛋白质类,血红蛋白（Hb） 血红蛋白是高等生物体内负责运载氧的一种蛋白质。每一血红蛋白分子由一分子的珠蛋白和四分子亚铁血红素组成，珠蛋白约占96，血红素占4。,血红蛋白应用,以Hb为基础的血液代用品，加之以可溶性有机高分子化合物来共轭修饰，以使Hb的氧亲和力不致过高，在循环系统中可以停留较长时间。,干扰素（IFN）,IFN是在诱生剂和某些细胞因子的作用下，由细胞基因编码产生的一组蛋白质，具有高度活性和多种功能。 具有多种生物活性，包括抗增殖、免疫调节、抗病毒和诱导分化作用。 IFN分为(23种亚型)、三种类型,白细胞产生,成纤维细胞产生,淋巴细胞产生,干扰素性质,对热稳定，4可保存很长时间，-20可长期保存其活性，56则被破坏，pH（酸碱度）210范围内干扰素不被破坏 沉降率低，不可透析 可被胃蛋白酶、胰蛋白酶和木瓜蛋白酶皮坏，不被DNase和RNase水解破坏 适当化学修饰可改善干扰素的生物活性 （eg:PEG修饰可增强治疗慢性乙肝功效）,干扰素作用,干扰素并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制；同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。,干扰素临床应用,治疗病毒性疾病 Eg:感冒、带状疱疹、水痘、慢性活动性乙肝 治疗恶性肿瘤 Eg：乳腺癌、淋巴瘤和白血病可获部分缓解 可用于病毒引起的良性肿瘤可控制疾病发展,白细胞介素（ILs）,是由多种细胞（淋巴或巨噬细胞）产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。 现已有10余种，以IL-16研究为多,白细胞介素-2（IL-2）,主要由T细胞受抗原或丝裂原刺激后合成；B细胞、NK细胞及单核巨噬细胞亦能产生IL-2。 分子量为154