药理学--肾素-血管紧张素系统药物
第二十三章 肾素-血管紧张素系统抑制药 Renin-Angiotensin System (RAS) Inhibitors,第一节 RAS,远曲小管致密斑(+) 肾内压力感受器(+) 交感神经 (+),近球细胞,肝脏 肾脏,肾素,血管紧张素原,血中,肾内,血管紧张素,转换酶,血管紧张素,血管紧张素,酶A,AT2受体,血管收缩 (心血管)细胞增生,(肾上腺皮质球状带),醛固酮,保钠排钾扩容,AT1受体,与AT1相反,(肺血管),血管紧张素AT1受体介导的胞内信号转导通路,第二节,血管紧张素I转换酶(ACE)抑制药,ACEI发展史,1965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子(肽类)，可抑制激肽酶II； 该肽还抑制ACE，并证明ACE即激肽酶II； 1973年人工合成第一个ACEI-替普罗肽； 1981年第二个ACEI合成-卡托普利； 1984年合成第二代ACEI-依拉普利，随后合成多种第二代ACEI； 1991年合成第三代ACEI福辛普利，随后合成多种第三代ACEI。,ACEI药理作用,抑制血管紧张素II生成,影响RAAS; 抑制缓激肽降解，保护血管内皮细胞； 抑制和逆转心血管重构； 清除自由基，抗心肌缺血，保护心肌； 对肾脏的保护作用； 增敏胰岛素受体。,ACEI对RAAS影响及主要的临床应用,血管紧张素原,Ang,ACE,Ang ,肾上腺素 血管收缩 心肌增生 醛固酮,血压 心排出量 左室舒张末压 肾血流量 血溶量,加重心衰,ACE抑制剂,ACEI抗心力衰竭的特点,降低慢性充血性心力衰竭的死亡率，延长心衰患者寿命； 降低心肌梗死并发心衰的病死率； 副作用较轻； 对急性心衰无效；,ACEI抗高血压的优点,无反射性心率增快(取消了AngII交感易化)； 无水钠潴留； 作用时间较长，能平稳降压； 降压无耐受性；,ACEI抑制缓激肽降解及保护血管内皮细胞作用机制,缓激肽 失活肽,ACE,ACE抑制药,血管内皮B2受体,PGI2 NO,抗生长增殖、抗肥厚,ACEI对肾脏的保护作用,扩张肾脏出球小动脉； 降低肾小球毛细血管压力及容积从而减少蛋白尿； 抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白积聚而减轻肾小球硬化；,ACEI抑制ACE的作用机制,ACE结构,Ang I与ACE结合,卡托普利与ACE酶结合,锌配基的亲合力是决定其抑制ACE强度的主要因素，常见的三种锌配基中（SH，COO-、POO-），一般羧基较强,卡托普利与ACE酶结合,依拉普利拉与ACE酶结合,ACEI常用药及分类,常用药：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril) 、贝拉普利(cinazepril) 、培哚普利(perindopril) 、雷米普利(ramipril) 、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril) 卡托普利最早上巿，目前我国已生产。 这类药目前上巿的已有17种。,几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代),卡托普利(Captopril) Squibb(美)/1981/德国,依拉普利(Enalapril) Merck(美)/1984/德国,雷米普利(Ramipril) Hoechst(德)/1989/法国,赖诺普利(Lisinopril) Merck(美)/1987/新西兰,培哚普利(Perindopril) Schwarz(德)/1989/法国,贝拉普利(Benazepril) Ciba-Gigy(瑞)/1990/丹麦,几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代),西拉普利(Cilazapril) Hoffman/1990/瑞士,福辛普利(Fosinopril) B-M(Squibb)(美)/1991/英国,群多普利(Trandolapril) Rossel-Uclaf/1993/德英美,螺普利(Spirapril) Schering-Plough/1995/芬兰,ACEI 临床应用,高血压 适用于各型高血压。对肾素活性高的患者降压效果好 对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、糖尿病和脑血管疾病的高血压患者有效 慢性心功能不全 心肌梗死（卡托普利） 糖尿病性肾病(卡托普利是FDA唯一批准用于糖尿病性肾病治疗的ACEI ）,ACE抑制药主要不良反应和禁忌症,咳嗽(5%-20%)：刺激性干咳(1W后，停药4天消失) 首剂低血压（3.3%）：应小量开始（基础压偏低首次用药） 高血钾：多见于疾病或治疗原因血钾偏高者 影响胎儿发育 血管神经性水肿 肾功能受损； -SH反应：皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等(缺锌)；偶见中性白细胞减少 禁忌症：孕妇、肾动脉狭窄,常用ACEI药作用特点,作业内容，自已总结，下堂课抽查,几种常见ACEI的重要参数(t1/2分a/b相, b相60h,前药已合成),第三节,血管紧张素II受体阻断药,AT1受体阻断药作用机理,肝脏 肾脏,肾素,血管紧张素原,血中,肾内,血管紧张素,转换酶,血管紧张素,血管紧张素,酶A,AT2受体,血管扩张 (心血管)细胞增生,(肾上腺皮质球状带),醛固酮,排钠保钾,AT1受体,与AT1生理 作用相反,常用的AT1受体阻断药,常用药(非肽类) 氯沙坦(losartan) 缬沙坦(valsartan) 伊白沙坦(erbesartan) 坎替沙坦(candesartan) 特点 对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用专一且持久。,各药作用强度比较,坎地沙坦伊白沙坦EXP3174、缬沙坦氯沙坦坎地沙坦酯 （ EXP3174为氯沙坦活性代谢产物）,AT1受体阻断药与ACEI的作用及不良反应比较,氯沙坦 Losartan,药理作用 1.降血压 选择性阻断AT1受体，阻滞血管紧张素介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应，导致外周阻力下降。 2.促进尿酸排泄 抑制肾小管对尿酸的重吸收，作用短暂。,1.高血压 2.治疗充血性心力衰竭,氯沙坦临床应用,思考题(A型),AT1受体阻断药与ACE抑制药比较，药理作用的差异描述中错误的是 A. ACE抑制药对非ACE途径生成的Ang II无作用 B. AT1受体阻断药对肾素血管紧张素系统的阻断作用较完全 C. ACE抑制药尚可抑制激肽酶II，增加缓激肽的扩血管效应 D. AT1受体阻断药升高Ang II水平，后者激动未被阻断的AT2受体对心血管系统不利 E. AT1受体阻断药引起干咳的不良反应比ACE抑制药少,
