生物制药总论

生物制药工程,生物制药工程集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因、功能抗原学、生物信息学、纳米技术等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的一门发展中的学科。,总论,内容提要,一、生物药物 二、生物技术简介 三、现代生物制药概论,药物指用来预防、治疗和诊断或用于调节机体生理功能，促进机体康复、保健的物质。 药物一般可分为预防药、治疗药、诊断药和保健药，有些药物同时具有预防、治疗和保健作用。 化学药物 常见药物有三大类 生物药物 中草药,一、生物药物,生物药物是指利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗疾病的制品。,广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的以及运用现代生物技术产生的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。,天然生化药物 生物制品 生物技术药物,天然生化药物 生物制品 生物技术药物,指天然存在于生物体（动物、植物、微生物和海洋生物），通过提取、分离、纯化获得的药理有效成分。 其化学本质多数已比较清楚，故一般按其化学本质和药理作用进行分类和命名。 分为氨基酸类药物、多肽和蛋白质类药物、酶和辅酶类药物、核酸及其降解物和衍生物、多糖类药物、脂类药物、细胞生长因子与组织制剂等。,天然生化药物 生物制品 生物技术药物,预防用制品 治疗用制品 诊断用制品,主要指各种疫苗（如卡介苗、甲肝疫苗、白喉类毒素）,特异性治疗用品如狂犬病免疫球蛋白 非特异性治疗用品白蛋白,免疫诊断用品如结核菌素单克隆抗体,天然生化药物 生物制品 生物技术药物,基因重组药物 基因药物,通过基因重组方法获得的各种生物活性蛋白质、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋白、嵌合蛋白、显性阴性蛋白、可溶性受体等；,治疗基因，反义药物和核酶等。,广义生物技术药物的一般概念：利用生物技术生产的在生物体内存在的天然活性物质。,生物技术，包括基因工程、蛋白质工程、细胞工程、酶工程、微生物发酵工程、生物电子工程、生物信息技术与生物芯片、生物材料、生物反应器、大规模蛋白纯化技术制备技术等。 天然活性物质，即生物技术药物的来源是细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞等各种生物内的特征细胞产物。,从血液中提取的多克隆抗体、凝血因子； 用微生物发酵生产的抗生素如青霉素； 用生物技术生产的人用兽用疫苗如流感疫苗、甲肝疫苗等； 从动物、植物、微生物或海洋生物中提取的活性物质，如从猪胰中提取的胰岛素，从红豆杉中提取的紫杉醇等。,广义生物技术药物,更广义的生物技术药物,利用现代生物技术发现、筛选或生产得到的药物。 包括利用生物技术作为发现药物的研究工具（drug discovery research tool）而发现的小分子药物，如基因敲除技术或高通量药物筛选技术等确定药物靶标，筛选得到的小分子药物； 包括利用生物技术作为药物生产新技术药物（new process technology）的药物。,新生物技术药物（New Biotech Drug）,脂质体包埋的两性霉素Abelcet 三氧化砷（Trisenox）注射液 化学合成多肽FUZBON,狭义的生物技术药物,利用基因工程、抗体工程或细胞工程技术生产的源自生物体内的天然物质，用于体内诊断、治疗或预防的药物。,特征,生物技术药物产品的来源： 生物技术药物的适应症： 生物技术药物的活性物质： 生物技术药物的主要生产技术：,包括细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物等各种表达系统得到的特征细胞产物。,人体内诊断药物、治疗药物或预防药物,蛋白质或多肽，蛋白多肽类似物或衍生物，由蛋白多肽组成的药物产品。,基因工程技术，抗体工程技术，细胞工程技术,二、生物技术简介,基因工程 细胞工程 酶工程 发酵工程 抗体工程,-核心 -基础 -条件 -手段 -实例,动物细胞工程 植物细胞工程,生物技术制药就是通过以上工程方法的高科技新兴产业,生物技术与诸学科关系,上游工程: 是生物技术的实验室研究阶段, 应用基础研究, 产生三新产品的源泉。 下游工程: 是生物技术的扩大生产, 加工应用阶段, 使三新产品能达到三化: 商品化、工程化、企业化, 是效益阶段。,现代生物技术的基础学科和分支,分子生物学 医药生物技术 微生物学 生物技术疫苗 生物化学 现代生物技术 生物技术诊断 遗传学 农业生物技术 细胞生物学 家畜生物技术 化学工程 海洋生物技术,了解医药生物技术的发展历史， 了解国际、国内生物技术药物的市场现状和研究现状， 了解几类主要生物技术药物的特点， 了解现代医药生物技术的主要研究方向。,三、现代生物制药技术概论,（一）、生物制药发展历史,1、传统生物技术阶段,公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒 公元前4000年埃及人发酵面包 我国殷朝 制酱 周朝 制醋 特点:自然发酵、全凭经验 神农最早应用生物材料作为治疗药物；10世纪，民 间使用天花患者衣服预防天花；秋石治病；本草纲目等。,1860年荷兰微生物学家列文虎克发明显微镜发现了微生物。 1865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理。 1928年英国 Fleming发现青霉素 1940年英国弗洛里、钱恩分离出青霉素 20世纪40年代，抗生素工业化生产，发现和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素；50年代，发酵法生产氨基酸类药物；60年代，从生物体分离、纯化酶制剂及技术日趋成熟；80年代，生化药品有350多种；90年代，生化药品500多种，临床诊断试剂100多种。,2、近代生物技术阶段,英国细菌学家弗莱明,1928年弗莱明发现青霉菌的抑菌现象，并证实青霉菌的分泌物具有强大的杀菌能力。,青霉素的杀菌作用,青霉素对动物无毒性，对人体白血球也无毒性。给几位患者做试验，尽管其含量很低，效果却非常明显。遗憾的是，弗莱明没有浓缩青霉素的技术。而医学界此时正把眼光集中在刚刚问世的磺胺制剂上，没有更多的人注意青霉素的诞生。在此后10年中青霉素一直躺在实验室中，未能走入临床。,英国生物化学家，1945年诺贝尔生理学或医学奖得主钱恩,第二次世界大战爆发，传染病又一次在欧洲肆虐。 钱恩和弗洛里在浩瀚文海中找到了弗莱明9年前发表的论文，开始研究青霉素。,钱恩和弗洛里从青霉素培养一星期后的溶液提取得到了一种性质稳定的化学物质。用这种青霉素注射到老鼠体内，老鼠依然活蹦乱跳。 1941年2月12日他们用青霉素治疗了一位因脸部刮伤而感染的警官，2天后，病人病情稳定。,1942年冬，第二次世界大战正打得难分难解之际，英国首相邱吉尔突然患肺炎，医生决定用青霉素治疗，结果没几天邱吉尔就康复了。青霉素从此名声大振。,青霉素在美国得到大规模的工业化生产，在第二次世界大战的军队中投入使用，挽救了许多病人和伤员的生命，其临床效果得到了充分肯定。1945年，青霉素的发现者弗莱明和青霉素生产技术的发明者钱恩和弗洛里博士一起获诺贝尔生理学医学奖。,来自土壤的结核菌克星链霉素,19391943年，俄裔美国微生物学家瓦克斯曼和助手们共从土壤中分离出10000株放线菌，发现其中有一种丝状微生物链霉菌属的提取物能够对结核杆菌和其它多种革兰氏阴性杆菌产生抑制作用，而且毒副作用较小。,瓦克斯曼为后人寻找新抗生素奠定了方向，由此荣获1952年诺贝尔生理学或医学奖。,抗生素（antibiotics）是瓦克斯曼于1941年首次提出并使用的，指的是在其代谢过程中能产生杀灭或抑制其它种生物（真菌、放线菌或细菌等微生物）作用的化学物质。,自青霉素以后，抗生素的研究与生产迅速发展。至今为止，人们发现和发明的抗生素已有几千种，常用的不到百种。每种抗生素都有一定的抗菌范围，每种抗生素都不是万能的。,3、现代生物技术阶段,人胰岛素,不能忘记的人,J D Watson F H C Crick,1953年4月25日，英国自然杂志发表了沃森和克立克的文章“核酸的分子结构 DNA的一个结构模型”。标志着DNA双螺旋结构的建立，从此，遗传学和生物学的历史从细胞阶段进入了分子阶段。,F Sanger W Gilbert,桑格（英国化学家）最早测定胰岛素的氨基酸顺序获得1958年诺贝尔化奖。22年后，他因测定了一种噬菌体的一级结构获1980年的诺贝尔化学奖。 吉尔伯特在DNA测序领域，因其卓越的工作获得1980年诺贝尔化学奖。,不能忘记的人,Paul Berg,伯格（美国生物化学家）通过把两个不同来源的DNA连结在一起并发挥其应有的生物学功能，证明了完全可以在体外对基因进行操作。他作为“重组DNA技术之父”于1980年获诺贝尔化学奖。,不能忘记的人,Kary B Mullis,1985年穆利斯发明了高效复制DNA片段的聚和酶链式反应（PCR）技术，利用该技术可从极其微量的样品中大量生产DNA分子，使基因工程获得了革命性发展。,不能忘记的人,（二）生物技术药物的市场现状和研究现状,生物制药涛头弄潮,近20年来，国际生物技术飞跃发展，特别是基因操作技术、生物治疗技术、转基因动植物技术、人类和其他生命体基因组工程、基因治疗技术、蛋白质工程技术、生物信息技术、生物芯片技术等发展较快。 生物技术的创新正在带动着生物技术巨大产业的发展，它包括：基因药物、重组疫苗、生物芯片、生物反应器、基因工程抗体、基因治疗与细胞治疗、组织工程、转基因农作物、兽用生物制品、生物技术饲料、胚胎移植工程、基因工程微生物农药、环保、海洋生物技术，以及现代生物技术对发酵、制药、轻工食品等传统产业的改造。,当前正在研制的1000多种新药分布,（二）我国生物制药产业发展现状,1986年启动“863”高技术研究计划，确立生物技术制药产业为优先发展和扶持重点。近15年来，我国有617家从事生物技术的公司，其中有81家从事生物技术药物的生产；至1998年已有14个基因工程药物，3个基因工程疫苗和数十个基因重组诊断试剂投放市场；另有26种基因工程药物处于临床试验； 2. 1997年中国生物技术药品市场规模超过30亿元，专家预测，2005年将达到300亿元；,3.基因工程制药产业发展迅猛，基因工程药物与疫苗的销售额1996年2.2亿元，2000年则高达22.8亿元，平均每年增长79.42%。 4.1999年我国生物制药行业的盈利约为12亿元，2000年全国生物制药业的盈利达到25亿元。预计在今后几年，生物制药业将会保持2030%的年增长速度，到2005年利润将达4048亿元。,（三）影响我国生物制药产业发展的主要因素,1.研发投入 2.投融资与产业化模式,国外：23亿美元/基因药物 国内：10多年来，对生物制药的总投入仅有40多亿元,国外：政府、企业、科研院所三位一体，大、中小企业结成战略联盟 创投基金（风险资金）体系相对成熟 国内：政府、企业、科研院所各自为政或偶尔两两结合 投融资机制不健全,3.市场竞争环境 4.产品信誉,国外：市场竞争激烈，但秩序较好，市场份额多为大公司所垄断 国内：仿制与重复建设、重复生产现象非常严重，出现了一哄而上的过热现象，市场恶性竞争，无法实现规模效益,国外：产品信誉较好 国内：产品信誉低，“出现信洋不信中，买洋不买中”现象,5.创新与知识产权,国外：创新意识高，特别注重知识产权（主要是专利、商标）保护 国内：创新意识低，严重缺乏自主知识产权产品，当前，我国已产业化的21种基因工程药物和疫苗中只有3种拥有自主知识产权，其他均为仿制产品,（三）生物技术药物的主要品种类型,1、细胞因子干扰素类 2、细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子 3、造血系统生长因子类 4、生长因子类 5、重组蛋白质与多肽类激素 6、心血管病治疗剂与酶制剂 7、重组疫苗与单抗制品 8、基因药物,生物技术药物主要涉及医疗领域,肿瘤 神经退化性疾病 自身免疫性疾病 心血管疾病