2014md02木丹颗粒防治糖尿病周围神经病变研究
减少危险因素 阻断多重机制 降低神经病变,木丹颗粒 防治糖尿病周围神经病变研究,DPN发病机制,1、多元醇代谢通路 活性增高 2、蛋白非酶糖化 终产物的形成 3、蛋白激酶C 通路激活,血管障碍及血液 流变学的变化,神经营养因子减少,血管活性物质减少,代谢紊乱,毛细血管基底膜增厚,血栓形成,微循环障碍,神经内膜血管缺血缺氧,Na+-k+-ATP酶下降 组织内肌醇降低 神经结构和功能改变,神经传导速度减慢 磷酸肌醇代谢改变,外周神经髓鞘蛋白糖基化 破坏髓鞘的完整性,损害神经功能 影响神经微管系统 改变神经内膜微环境,血管通透性增加 基底膜增厚 血管内皮细胞增殖 血液动力学改变,神经递质合成减少；神经元生成和逆向转运降低,抑制NO合成酶活性，NO减少，血管收缩,神经组织缺血 神经细胞水肿 轴索变性 神经脱髓鞘 神经病变发生,高血糖,免疫因素，遗传因素,DPN发病机制：糖代谢紊乱,高血糖,糖尿病神经病变,多元醇途径 （醛糖还原酶山梨醇） NO谷胱甘肽,AGE 蛋白非酶糖化产物,氧化应激 NOPARP ,细胞因子 生长因子炎症因子 ,多元醇通路激活：渗透应激,多元醇通路激活：Na+-K+-ATP酶活性降低,多元醇通路激活：肌醇代谢障碍和细胞膜Na+-K+-ATP酶活性的降低,山梨醇在细胞内积聚而形成的渗透压梯度以及高水平葡萄糖与肌醇载体的竞争性结合，使细胞内肌醇水平降低。 肌醇酯对于维持神经细胞的正常功能是极为重要的。 细胞内肌醇的耗竭会严重影响细胞功能（如引起细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低），这在神经病变的发生发展中起着重要作用。,蛋白非酶糖基化,蛋白非酶糖基化终产物的形成,损害神经功能 影响神经微管系统 改变神经内膜微环境,外周神经髓鞘蛋白糖基化 破坏髓鞘的完整性,高血糖,葡萄糖醛基或酮基,蛋白质赖氨酸氨基,数小时,数天,Schiff碱,Amadory 产物,AGEs,数月到数周,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.11:333-340.,脂代谢紊乱,胰岛素相对/绝对缺乏,脂代谢障碍（- 亚麻酸生成障碍 ）,神经膜结构障碍,前列腺素,神经血流障碍,神经功能障碍,Joslin 糖尿病学. 2007.50:874-875. Hounsom L，Corder R, Patel J, et al. Diabetologia,2001,44:424-428,氧自由基损害,氧化应激,自由基,神经细胞结构、功能障碍,神经细胞凋亡,神经血管病变,A Veves, Clinical Mangement, Second Edition,循环纤维蛋白原水平升高（导致血液粘滞度升高、纤维蛋白沉降） 血小板活性升高、聚集性升高 红细胞细胞膜变形能力下降，导致红细胞硬化，并且趋于易发生聚集 血液处于高凝状态,Joslin 糖尿病学. 2007.50:873. 施晓红，周湘兰，等.中国临床医学，2004，11 (4) 502-503 L.L. Teunissen N.C. Notermans J.H.J. Wokk. Eur Neurol 2000;44:17,神经组织缺血、缺氧,血液流变学异常,氮氧化物 降低 ：NO, 血管舒张功能障碍1 前列腺素 降低 ：血小板聚集，血管舒张功能障碍2 粘附分子 升高 ：血小板粘附，微血管阻塞3,神经组织缺血缺氧，结构、功能障碍,1.Kihara M,Low PA.Exp Neurol,1995,132:180-185 2. Shimizu K, Muramatsu M,Kakegawa Y, et al.Diabetes,1993,4:1246-1252 3.Jude EB,Abbott CA,Young MJ,et al. Diabetologia,1998,41: 330-336,血管活性因子改变,神经生长因子 胰岛素样生长因子 其他神经营养因子,神经细胞损伤、再生能力下降,Yasuda H, Terada M , Maeda K, et al. Prog Neurobiol, 2003, 69 (4) 229.,神经营养因子缺乏,抗氧化应激， 改善营养与血供等,严控血糖和多重 危险因素干预,缓解疼痛 减轻症状,对症 治疗,对因治疗,预 防,强化降糖达标可降低DPN风险,控制血糖要平稳,治疗前，神经纤维一直处于高血糖状态。用一般方法皮下注射胰岛素治疗，特别是对于1型糖尿病，用量不足糖代谢紊乱不能控制，神经病变会继续发展，如用量过多，血糖急剧下降，会出现治疗后神经病或胰岛素性神经炎。,基本病机：消渴病日久，肝肾不足，气血两虚，络脉瘀阻。,治疗总则：益气养阴，活血化瘀，通络止痛。,黄芪：抗氧化 丹参、黄芪、川芎：抑制醛糖还原酶 槲皮素：抑制蛋白非酶糖化 三七、红花：抗凝、抗血栓形成,中医中药治疗DPN,木丹颗粒组方,黄芪：大补元气，使气旺血行，能去瘀而不伤正。 延胡索：活血化瘀，行气止痛。 三七：活血散瘀，止痛，更能祛瘀生新。 赤芍：散瘀止痛，丹参：为活血化瘀之要药，红花：活血化瘀，通调经脉。川芎：活血行气。苏木：活血祛瘀。 鸡血藤：补血活血。,国药准字Z20080033 发明专利ZL01 106342.4 国家医保乙类品种,中国首创明确治疗糖尿病周围神经病变的现代专利中药,解除麻木疼痛； 修复受损神经； 改善微循环； 中国医学科学院证实具有胰岛修复作用; 联合丹红、甲钴胺或硫辛酸协同增效; 7盒一疗程，可连续服用两个疗程.,木丹颗粒,修复 DPN 受损神经，提高神经传导速度,提高 Na+-K+-ATP 酶活性 增加神经中 cAMP 和cGMP 的含量 显著抑制红细胞山梨醇含量,改善神经代谢物质水平,显著的止痛镇痛功效,热甩尾时间显著增加，减少醋酸诱发小鼠扭体次数。 改善血浆-EP水平, 显著提高 DPN患者的痛阈,改善血液微循环，提高神经内膜血液供应,改善血液流变学，具有显著的活血作用,提高神经营养因子，改善神经传导,提高神经生长因子基因表达,提高血管活性物质，减少血管损伤,木丹颗粒 减少危险因素，阻断多重机制，降低神经病变,Na+-K+-ATP 酶活性,*,#,*,与模型组比较*P0.01； 与弥可保组比较#P0.01,木丹颗粒药效学研究，沈阳药科大学,木丹颗粒提高Na+-K+-ATP酶活性,与模型组比较*P0.05 与弥可保组比较P0.05,cAMP、cGMP含量,木丹颗粒增加cAMP、cGMP含量,木丹颗粒改善神经代谢物质水平,木丹颗粒对链脲霉素糖尿病模型大鼠红细胞山梨醇含量有显著的影响，含量远低于模型组（P0.05），也低于弥可保组，说明木丹颗粒能够降低红细胞山梨醇的含量，有利于受损神经的恢复，优于弥可保。,与空白对照组比较 *P0.05，*P0.01 与模型组比较 #P0.05,*,*,#,*,木丹颗粒药效学研究，沈阳药科大学,木丹颗粒降低山梨醇含量，修复受损神经,木丹颗粒改善神经代谢物质水平,木丹颗粒组大鼠尾神经传导速度接近于正常组，与链脲霉素糖尿病模型组有显著的差异（P0.01），也优于弥可保组，提示木丹颗粒有着显著的提高神经传导速度的作用。,与空白对照组比较 *P0.05，*P0.01 与模型组比较 #P0.05，#P0.01,木丹颗粒药效学研究，沈阳药科大学,木丹颗粒显著提高神传传导速度,试验组：常规治疗（控制血糖）+木丹颗粒 对照组：常规治疗（控制血糖）+弥可保片,治疗前后，两组对FBG、2hPG无影响。 治疗前后临床症状与体征比较：试验组四肢发凉、感觉异常改善优于对照组，自发性疼痛、四肢麻木、肢软无力改善与对照组无差异。,2组治疗后胫神经、腓总神经和腓浅神经传导速度比较均有显著性差异(p0.05)，试验组治疗后腓肠神经传导速度明显快于对照组(p0.05) ,2 组治疗后神经传导速度与治疗前比较均有明显改善。在改善感觉神经传导速度方面效果优于弥可保。,木丹颗粒与弥可保治疗糖尿病周围神经病变疗效比较,现代中西医结合杂志,2011.9,木丹颗粒显著提高神经传导速度,扭体次数,热甩尾反应时间,木丹颗粒能显著延长链脲霉素糖尿病大鼠热甩尾反应时间，提高其痛域，显示具有显著的镇痛作用。 木丹颗粒能够显著减少醋酸诱发小鼠扭体次数（P0.01），提示木丹颗粒有着显著的止痛作用。,*,*,*,与模型组比较*P0.05,与空白对照组比较*P0.05，*P0.01,木丹颗粒药效学研究，沈阳药科大学,木丹颗粒具有显著的镇痛作用,木丹颗粒对急性血瘀模型大鼠的血液流变学变化有着显著的影响，其全血比粘度、血浆比粘度、红细胞压积都远低于血瘀模型组，而阿司匹林组和弥可保组差异都不显著。提示木丹颗粒有着显著的活血作用。,血瘀模型组,木丹颗粒药效学研究，沈阳药科大学,木丹颗粒改善血液流变学，显著的活血作用,试验结果提示，糖尿病模型组成模6周时坐骨神经NGF mRNA表达明显下降，提示与糖尿病性周围神经病变的发生密切相关。木丹颗粒能够上调NGF mRNA表达，这可能是其防治糖尿病性周围神经病变的机制之一。,NGF含量,与正常组比较 *P0.01 与模型组比较 P0.05,*,*,*,木丹颗粒药效学研究，沈阳药科大学,木丹颗粒能够上调NGF mRNA表达,正常对照组,模型组,木丹颗粒组,弥可保组,木丹颗粒对糖尿病大鼠胰岛细胞凋亡作用及TNF-、Caspase-3表达的影响，辽宁中医药大学学报，2012，4,本实验研究表明，木丹颗粒中高剂量组可明显降低TNF-、Caspase-3的表达，抑制胰岛细胞凋亡。,胰岛细胞凋亡观察,木丹颗粒对TNF-的表达影响,木丹颗粒对Caspase-3表达的影响,木丹颗粒抑制胰岛细胞凋亡,与正常对照组相比,各糖尿病组大鼠血清 sVCAM -1、 sZCAM -1含量明显升高 (P 0.01), 与模型组相比各治疗组情况明显改善 (P 0.01), 且木丹颗粒疗效优于弥可保 ( P 0.05)。结论: 木丹颗粒对 DPN 大鼠血清 sVCAM - 1 、sICAM - 1含量有一定下调作用, 从而达到防治 DPN的作用。,糖末宁对实验性 DPN大鼠血清 s VCAM- 1、sICAM- 1含量的影响. 实用糖尿病杂志 第5卷,第2期,木丹颗粒防治DPN,各组大鼠血清sVCAM-1、sICAM-1含量比较（均数±标准差）,与正常组相比* P 0.05，* P 0.01；与糖尿病模型组相比，# P 0.01，与弥可保组比P 0.05,木丹颗粒提高DPN 患者MNCV SNCV,显效：神经传导速度恢复正常或增加5m/s以上。 有效：神经传导速度较前增加3m/s以上。 无效：神经传导速度增加不足3m/s。,肌电图疗效,肌电图疗效分析显示，经木丹颗粒组治疗后神经传导速度明显改善，有显著性差异（P0.01），与弥可保组比较，无统计学意义（P0.05），提示木丹颗粒对DPN有较好的治疗作用。,木丹颗粒（糖末宁）治疗糖尿病周围神经病变（气虚络阻证）432例临床研究,木丹颗粒 减少危险因素，阻断多重机制，降低神经病变,改善神经代谢物质水平 提高 Na+-K+-ATP 酶活性 增加神经中 cAMP 和cGMP 的含量 显著抑制红细胞山梨醇含量,修复 DPN 受损神经，提高神经传导速度；提高神经营养因子，改善神经传导,改善血液微循环，提高神经内膜血液供应,提高血管活性物质，减少血管损伤,谢谢！,
