卒中防治理念十年变迁-再谈规范化治疗(8月7日)
卒中防治理念十年变迁 -再谈缺血性卒中他汀治疗,十年前的卒中二级预防,观念,缺乏足够重视,技术,缺乏完善的策略，常用中药、活血化瘀、定期输液等,十年间，他汀治疗卒中观念的重要转变,卒中二级预防形势严峻 治疗指南不断更新,2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010,2003 EUSI 欧洲卒中指南,2006 AHA/ASA 美国卒中指南,2008 ESO 欧洲卒中指南,2008 AHA/ASA 美国卒中指南,2009卒中抗血小板中国专家共识,2010中国卒中二级预防指南,new,2005 中国脑血管病防治指南,今天的卒中二级预防,Step 1,所有非心源性缺血性卒中： -以他汀为基础的ASA策略,有条件的做血管学检查寻找动粥证据： -强化治疗策略,有能力进行卒中分型者： -个性化治疗策略,Step 2,Step 3,完善的二级预防策略“三步走”策略,“三步走”第一步：,2008 ESC指南和2011ESC/EAC指南均强调： 非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀,2008 ESC卒中防治指南,2011 ESC/EAC血脂指南,非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀,Cerebrovasc Dis 2008;25:457507 European Heart Journal (2011) 32, 17691818,I, A,动脉粥样硬化在卒中发病中发挥重要作用,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,单核细胞,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的 LDL-C,平滑肌细胞,CRP,斑块不稳定 和血栓形成,斑块形成,炎症/氧化,内皮功能受损,LDL-C 升高,斑块形成及破裂,事件,卒中/TIA,心绞痛/MI,外周动脉疾病,稳定和不稳定斑块引起卒中的机制,厚纤维帽， 小脂质核，,动脉粥样 硬化斑块,斑块变大,堵塞血管,薄纤维帽， 大脂质核,动脉粥样 硬化斑块,血栓形成,原位 血栓栓塞,栓子脱落 堵塞远端,研究显示， 即使小血管性卒中很多也与动粥病变有关,一项尸检研究：对10个患者主要涉及内囊的11个梗塞灶进行病理切片学检查。并对受影响的穿支动脉跟踪解剖,9 例 穿 支 动 脉 梗 塞,2例动粥斑块合并血栓,4例动脉斑块引起狭窄,1例载体动脉动粥病变堵塞穿支动脉口,1例纤维玻璃样变,2例由栓子栓塞所致,1例梗阻性质不确定,Fisher CM. Arch Neurol. 1979;36(2):65-73,针对非心源性卒中二级预防的核心: 管理斑块 & 预防血栓,预防血栓， 阿司匹林应用广泛,管理斑块， 他汀备受关注,他汀作为抗动粥治疗的基石， 近十几年来广泛用于冠心病防治,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2005 TNT IDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2008,JUPITER,为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据,2009,ARMYDA-ACS ARMYDA-RECAPTURE,为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据,2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z,对他汀研究的Meta分析： 他汀用于冠心病患者显著降低卒中风险,ASCOT-LLA,ALLHAT-LLT,PROSPER,HPS,GREACE,MIRACL,GISSI,LIPID,AFCAPS/TexCAPS,Post-CABG,CARE,WOSCOPS,4S,SMALL TRIALS,汇总分析 (95% CI) 0.79 (0.73-0.85),试验,1.0,他汀更好,对照更好,1.2,0.8,0.6,0.4,0.2,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,26项实验，包括90,000病人的荟萃分析,21% P0.0001,他汀用于卒中二级预防能否获益？,指南推荐他汀的循证基础： SPARCL及其亚组分析,阿托伐他汀 80 mg/ 天,安慰剂,540个主要终点事件 平均随访5年,入选患者(n=4732),全球200多个中心 6个月内发生过卒中或TIA（除外心源性） 无CHD史 LDL-C100mg/dl且190mg/dl,SPARCL：首次专门针对 有卒中/TIA但无冠心病人群评估他汀疗效,双盲阶段,主要终点：致死或非致死卒中,The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395,SPARCL：阿托伐他汀使卒中患者 心脑血管事件风险显著降低,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,卒中,卒中/TIA,主要冠脉事件,16%,P=0.03,23%,P0.001,35%,P=0.003,SPARCL卒中亚型分析： 各缺血性卒中亚型的再发卒中风险一致性降低,Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-9,不同卒中亚型之间的再发卒中风险降低无显著差异，P = 0.421,SPARCL使他汀防治卒中不再依附冠心病,SPARCL是第一个专门针对卒中患者进行的他汀类药物研究，是他汀防治卒中的里程碑 SPARCL研究中他汀治疗的获益是在积极降压/抗血小板治疗基础上获得的,SPARCL提示我们应该更加重视他汀在卒中二级预防中的使用，不要再像以往那样总是跟着心内科的证据和指南,2011 AHA/ASA卒中指南强调： 即使无冠心病也推荐强化他汀治疗,有动脉粥样硬化证据、LDL-C100 mg/dL, 即使无冠心病史也推荐用强化降脂效果的他汀治疗,I, B,Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-00,2011 最新研究： 原因不明的缺血性卒中使用他汀依然获益,依据TOAST分型为原因不明的缺血性卒中，n=215，年龄15-49岁，平均随访9年，评估他汀使用情况与发生血管事件（卒中、心梗、其他动脉栓塞、血管重建或血管性死亡）的关系,平均事件率,20%,11%,0%,使用Cox比例风险分析，调整年龄、性别、脂质异常、高血压、抗高血压药物、卒中年限和倾向得分，卒中后使用他汀者发生血管事件的风险更低（HR：0.23, 0.08-0.66; P=0.006),从未他汀治疗,未持续他汀治疗,持续他汀治疗,累积事件风险（%）,随访时间（年）,Neurology 2011;77;426-430,Heart网站述评：无明显动粥证据的卒中患者也应考虑处方他汀,据我所知，这一研究是目前唯一一项他汀用于年轻的不明原因缺血性卒中患者的研究。 所有缺血性卒中患者应考虑处方他汀，包括年轻的无明显动脉粥样硬化证据的卒中患者。 Dr Howard S Kirshner (田纳西州Vanderbilt 医学中心),http:/www.theheart.org/article/1259737.do,即使条件限制无法进行血管检查， 也不能无视斑块的存在,有些斑块我们虽然未发现，但它已确确实实存在患者体内了。,未发现的斑块,中国症状性颅内大动脉狭窄的队列研究： 缺血性卒中患者中65% 存在颅内外动脉粥样硬化,赵性泉，2009中国ICAS报告,脑动脉狭窄的分布,无条件进行血管检查时， 依据指南积极寻找动脉粥样硬化高风险人群,缺血性卒中合并下列任一动粥高危因素应强化他汀治疗,糖尿病,冠心病,代谢综合征,持续吸烟,中华神经科杂志.2010;43(2):1-7,2010中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南 充分发挥他汀价值，进一步强调动脉粥样硬化性卒中积极他汀治疗,指南强调： 除心源性卒中外的其他缺血性卒中或TIA均应使用他汀 卒中合并颅内外动脉粥样硬化斑块证据的患者应积极他汀治疗,中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.,BMJ 2003: 326;17,2010年FDA/SFDA对辛伐他汀高剂量使用发布安全性警告,红色部分为可以达到强化稳定逆转斑块治疗的剂量,稳定逆转斑块强化治疗的降脂幅度应40% 立普妥稳定逆转斑块所需耐受剂量百分比最低,稳定逆转斑块立普妥治疗窗最宽 仅¼的耐受剂量即可实现 更安全,返回,仅供内部交流,立普妥 vs 瑞舒伐他汀 -更优越的安全性,0,20,40,60,80,100,120,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,立普妥®,严重不良事件报告/百万处方,140,Circulation. 2005;111:3051-3057,严重不良事件：报告的致死性、威胁生命的事件或导致患者住院治疗的事件。,2003-2004年他汀 安全性报告： 美国FDA收到的临床常用他汀不良事件报告分析显示：临床实践中，立普妥严重不良事件更少见,Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464,分子结构中的磺酰胺基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关 瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍,不同他汀对肾脏影响的差异机制不清,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用,不需调整,洛伐他汀,中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究,不需调整,氟伐他汀,不需调整,不需调整,不需调整,普伐他汀,严重肾病患者初始剂量5mg/d,不需调整,辛伐他汀,GFR 30的患者初始剂量5 mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d,不需调整,瑞舒伐他汀,不需调整,3090,不需调整,根据GFR降低值调整 (mL/min/1.73 m2),不需调整,阿托伐他汀,15,30,遵循指南：CKD患者他汀治疗 剂量调整建议,临床实践中尽早发现合并CKD的患者 随着他汀已经成为CHD患者的常规治疗，临床实践中建议合理、审慎的选择他汀，特别是： ACS-PCI患者接受大剂量他汀治疗； 稳定型冠心病患者需要长期他汀治疗，特别是老龄、合并CKD、糖尿病时；,启示,他汀的肾脏安全性：结论和启示,三步走第二步,积极寻找动粥证据给予强化治疗,临床中，应积极寻找斑块证据 有动粥证据者给予足够强化的治疗,寻找斑块证据，应完善血管学检查,Duplex TCD CTA,MRA DSA ,颈 动 脉,ASAP (2001) ATROCAP (2002) ARBITER (2002),冠状动脉,GAIN (2001) ESTABLISH (2004) REVERSAL (2004) TWINS (2009),既往积累众多立普妥® 稳定/逆转冠状动脉和颈动脉斑块证据,2009年立普妥®又添治疗 颅内动脉粥样硬化研究的空白,J Neurol. 2009; 256:187193,立普妥®积极治疗：
