生长抑素及其类似物奥曲肽应用现状
· 善宁园地· 生长抑素及其类似物奥曲肽应用现状 郭学刚(综述) 樊代明(审校) 作者单位:710032 西安,第四军医大学西京医院消化病研究所 生长激素抑制激素善得定(Somatostatin ,又称生 长抑素)应用于临床以来,越来越受到人们的重视, 临床应用也越来越广泛。目前已逐渐应用于急、 慢 性胰腺炎、 食管静脉曲张破裂出血、 恶性肿瘤 1、 类 癌综合征 2,以及部分内分泌失调如肢端肥大症3 等疾病的治疗。奥曲肽(octreotide)作为生长抑素类 似物,与生长抑素具有相同的功能团,作用机制也基 本相同。因此,生长抑素和奥曲肽的临床适应证基 本相同。本文就生长抑素和奥曲肽近年来在消化系 统疾病治疗中的应用及研究进展综述如下。 一、 胰腺炎 1.急性胰腺炎:急性胰腺炎主要表现为上腹痛 以及血清淀粉酶升高,其中74 %为间质水肿型,临 床症状较轻:18 %为出血坏死型,多需外科手术治 疗,病情凶险,死亡率较高 4。而引发临床症状的主 要因素是胰酶的自身消化作用。临床上曾尝试用多 种药物来抑制胰酶的自身消化作用,包括胃酸分泌 抑制剂(西咪替丁)、 胃泌素分泌抑制剂(高血糖素)、 以及蛋白酶抑制剂(如甲磺酸加贝酯)等,但效果均 不理想。生长抑素及其类似物奥曲肽因具有抑制胰 腺外分泌的作用,目前已广泛应用于治疗急性胰腺 炎。 生长抑素为天然的十四肽,而奥曲肽则为人工 合成的八肽,二者具有相同的功能团,但奥曲肽半衰 期相对较长,不仅可以持续静滴,还可以皮下注射。 一组6个中心临床实验的多元分析结果表明, 分别应用安慰剂和生长抑素或奥曲肽治疗急性胰腺 炎,其死亡率有明显差异 5( P 0101) :安慰剂组的 死亡率是14 % (29/ 207) ,而治疗组是613 % (13/ 207) 。另一组正在进行临床试验的初步结果则提 示,奥曲肽100g 8 h一次皮下注射,可以减少重症 胰腺炎病人脓肿引起的并发症,但死亡率并无明显 降低 6。 在胰腺炎和壶腹或胆管肿瘤术后病人中,胰瘘 的发生率为5 %33 %。奥曲肽可以抑制胰腺分泌 从而减少胰瘘的发生。一组随机对照研究表明,246 名手术病人,术后随机给予奥曲肽或安慰剂100 mg , 每日3次,治疗7 d ,术后并发症的发生率分别为:安 慰剂组55 %(67/ 121) ,奥曲肽组32 %(40/ 125) ;胰瘘 的发生率:安慰剂组41 % ,奥曲肽组24 %。结果提 示手术治疗的同时,给予奥曲肽治疗可以减少并发 症和胰瘘的发生率 7。 2.慢性胰腺炎:慢性胰腺炎是一种伴有不可逆 性病理改变的进行性炎症,从而导致胰腺内、 外分泌 功能障碍 8,进而发生腹水、 假性囊肿、 腹痛等并发 症。严重的慢性胰腺炎大多需要手术治疗。在手术 治疗中应用奥曲肽可以减少胰瘘的发生率 7。 腹水的出现也与胰瘘形成有关,手术治疗方法 较多,但内科保守治疗则更为有效,包括全胃肠外营 养、 胃肠要素营养、 胰腺放疗、 胸腹腔穿刺术以及利 尿等都是行之有效的方法。生长抑素及其长效类似 物奥曲肽治疗也有望获得满意的疗效 9。 难治性腹痛是慢性胰腺炎的另一常见症状,其 发生机制包括胰管内压力增高和交感神经改变(数 量增加、 直径变粗 ) , 减轻腹痛的一种方法就是缓解 胰管内的压力,多数学者推荐口服胰酶的方法来抑 制胰腺的分泌。由于奥曲肽具有强烈抑制胰腺分泌 的作用,也有人曾尝试用于治疗,但没有明显减轻腹 痛 10,说明短期抑制作用并不能缓解慢性胰腺炎的 腹痛。 3. ERCP术后胰腺炎:ERCP后胰腺炎的发生率 约为2 %。但有40 %71 %的病人,尽管临床上无 任何症状,而血清淀粉酶升高。理论上讲,生长抑素 一方面因减少胰腺分泌可以预防ERCP引起的胰腺 炎;另一方面又因增加Oddi括约肌的压力而可能加 重胰腺炎 11。 ·193·中华肝胆外科杂志2000年10月第6卷第5期 Chin J Hepatobiliary Surg , October 2000 , Vol.6 , No.5 近年来临床应用所得出的结果也不尽一致。 1992年,Sternlieb等 12 通过多中心随机对照研究提 示,ERCP前一次性给予奥曲肽对预防胰腺炎帮助不 大;1996年,Testoni等 13 根据奥曲肽给药后的血药 浓度和作用机理提出,奥曲肽预防性3 d疗法可以 预防ERCP/ EST后血清淀粉酶的升高,并且有复发 性胰腺炎或其他危险因素存在时,应在造影之前延 长治疗时间。晚近,一项前瞻性大样本随机研究表 明,在ERCP后发生胰腺炎的病人,奥曲肽和安慰剂 组的临床表现(发热、 腹痛、 腹肌紧张)无显著差异; 而奥曲肽组术后6和24 h血清淀粉酶则明显降低, 尤其是那些患有慢性胰腺炎和行乳头切开的病人更 为明显 14。因此提出上述病人拟行 ERCP/ EST时, 应常规应用生长抑素。 二、 食管静脉曲张破裂出血 肝硬化病人食管静脉曲张破裂出血是危及生命 的严重并发症。治疗食管静脉曲张破裂出血的关键 不仅是立即止血,还应包括预防随时再出血的可能, 所应用的任何药物都应考虑到这两点。 晚近,一篇较好的文献回顾提出,治疗急性食管 静脉曲张破裂出血的最佳方法是:内镜下硬化剂注 射治疗、 食管静脉套扎术或生长抑素/奥曲肽静脉滴 注,静脉滴注应持续25 d ,病情稳定后辅以受体 阻制剂治疗 15。 1.生长抑素及奥曲肽的作用机制:生长抑素及 其类似物主要起抑制胃肠道激素及其功能的作用。 1992年,Lin等 16 提出高血糖素可以增加脾脏的血 流约30 %40 %。生长抑素的重要作用机制就在 于对高血糖素的抑制作用 : (1) 通过抑制高血糖素, 直接减少脾脏的血流量 ;(2) 通过增加血管对收缩神 经的反应性间接减少血流量 ;(3) 降低肝脏的代谢以 减轻肝静脉压(安慰剂组进食后肝静脉压明显增加, 而奥曲肽治疗后则无此现象)。 2.生长抑素及奥曲肽的疗效:经临床多元分析 表明,无论生长抑素还是奥曲肽,治疗食管静脉曲张 破裂出血的疗效均明显优于安慰剂和H2受体阻断 剂。但与垂体后叶素比较(加或不加硝酸甘油 ) , 二 者疗效和死亡率均无显著差异。重要的是,生长抑 素和奥曲肽的副作用极小,单这一点就明显优于其 他药物 17。 Sung等 18 曾对食管静脉曲张破裂出血的内镜 下硬化剂注射和奥曲肽治疗进行了比较。结果表 明,硬化剂治疗组出血控制率接近90 % ,而奥曲肽 组为83 %;再出血率分别为1613 %和14 % ,统计学 无显著差异。相反,硬化剂治疗组发热和胸痛的发 病率约37 % ,另45 %的病人也有其他相应并发症。 而奥曲肽治疗组仅有10 %出现轻度的恶心、 胸闷等 症状。两组之间48 h及30 d内死亡率比较无显著 性差异。 2.生长抑素的用法:生长抑素的半衰期23 min ,而奥曲肽的半衰期为90 min。由于半衰期的不 同,二者用法也不尽相同。生长抑素的用法是 250g静脉冲击,再以250g/ h静脉滴注;奥曲肽则 以100g皮下注射,再以25g/ h维持静滴 19。此 外,也有人认为,奥曲肽25g静滴是最低剂量,而 皮下注射100g或200g的效果有限,其作用仅能 维持2 h。理想剂量是皮下注射500g/ 8h ,才能达 到静脉滴注的效果 20。 三、 肝脏纤维化 Fort等 21 对四氯化碳诱发的小鼠肝硬化模型 进行了研究,结果表明,长期给予奥曲肽治疗,可以 抑制四氯化碳引起的小鼠肝脏纤维化,肝脏小叶坏 死的程度也有所减轻,其门脉压力也有降低的趋势。 但能否减轻人的肝脏纤维化尚未见报道。 参 考 文 献 1 Lin K, Nguyen BD , Ettinger DS, et al. Somatostatin receptor scintigra2 phy and somatostatin therapy in the evaluation and treatment of malignant thymoma. Clin Nucl Med , 1999 ,24:24228. 2Rubin J , Ajani J , Schirmer W, et al. Octreotide acetate long2actingfor2 mulationversusopen label subcutaneous octreotide acetate in malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol , 1999 , 17:6002606. 3 Colao A , Cuocolo A , Maarzullo P , et al. Effects of 12year treatment with octreotide on cardiac performance in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab , 1999 , 84:17223. 4 Uhl W, Büchler M, Beger HG. A clinico2pathological classification of acute pancreatitis. In: Beger HC, Büchler M, Malfertheiner P , eds. Standards in pancreatic surgery. Berlin: Springer2Verlag , 1993:34243. 5 Carballo F , Dominguez E, Fernandes2Calvet L , et al. Is somatostatin useful in the treatment of acute pancreatitis ?A meta2analysis. Digestion , 1991 , 49:12213. 6Paran H, Neufeld D , Mayo A , et al. Preliminary report of a prospective randomized study of octreotide in the treatment of severe acute pancreati2 tis. J Am Coll Surg , 1995 , 181:1212124. 7 Usadel KH, Uberla KK, Leuschner U. Treatment of acute pancreatitis with somatostatin. Resultsof the multi2center double2blind trial. Dig Dis Sci , 1985 , 30:992. 8 Dervenis CH, Friess H, Uhl W. Complication in chronic pancreatitis. Dig Surg , 1996 , 13:79289. 9Ellison EC, Garner W L , Mekhjian HS, et al. Successful treatment of pancreatic ascites with somatostatin analogue. Gastroenterology , 1986 , 90:140521409. 10 Malfertheiner P , Mayer D , Büchler M, et al. Treatment of pain in chronic pancreatitis by inhibition of pancreatic secretion with octreotide. Gut , 1995 , 36:4502454. ·293·中华肝胆外科杂志2000年10月第6卷第5期 Chin J Hepa
