妊娠期和哺乳期妇女用药 (2)

2019/4/20,1,第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药,【学习目的和要求】 （一）掌握妊娠期合理用药的原则 （二）熟悉胎盘的结构特点与功能；胎盘对药物的转运方式；影响药物通过胎盘的因素 （三）熟悉妊娠期母体和胎儿的药动学特点；新生儿药动学特点，母乳中药物对新生儿的影响 （五）了解围产期药理学的研究内容和意义,3,妊娠期用药问题受到重视的原因,化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。 妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。 烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。 妊娠期中药的应用也存在隐患。,2019/4/20,4,妊娠期用药数量,2019/4/20,5,典型事例（）,Thalidomide反应停： 镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。 澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失。 德国：1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例,2019/4/20,6,典型事例（）,Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚 50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达 1-300mg/日。 1953年已有研究证明其无效性。 60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。 1971年FDA禁止使用。,2019/4/20,7,药物对妊娠的影响,2019/4/20,“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。,是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。,仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。,主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。,药物,8,第一节 药物对妊娠妇女的影响,2019/4/20,9,妊娠期药物的吸收,药物口服时，生物利用度与其吸收相关。 妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。 早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。,2019/4/20,一、妊娠期药动学特点,10,妊娠期孕妇血容量约增加3550，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000ml，故妊娠期药物分布容积明显增加。,妊娠期药物的分布,2019/4/20,11,药物与蛋白结合,妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大。 很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。 体外试验非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因等。,2019/4/20,12,妊娠期药物的代谢,妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。 妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢； 妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。,2019/4/20,13,妊娠期药物的排泄,孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。 晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。,2019/4/20,14,妊娠期用药的基本原则,必须明确诊断和具有确切的用药指征； 权衡利弊； 必须用药时也应该尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，采用适合的剂量、途径、间隔，最好进行治疗药物检测； 尽量避免使用新药或擅自使用偏方、秘方；,2019/4/20,二、妊娠期妇女用药注意,15,在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。,第二节 药物对胎儿的影响,2019/4/20,16,2019/4/20,17,药物在胎盘的转运部位,胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。 药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。 妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10左右。,2019/4/20,一、胎盘对药物的转运和代谢,18,胎盘转运药物的方式,被动转运 葡萄糖。 载体转运 （主动转运、易化扩散、膜动转运）需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。,2019/4/20,19,药物通过胎盘的影响因素,药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。 药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。 药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。 与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。 胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。,2019/4/20,20,药物在胎儿体内的吸收 胎儿药物分布 胎儿的药物代谢 胎儿的药物排泄,2019/4/20,二、胎儿的药动学特点,21,药物在胎儿体内的吸收,胎盘转运 是药物的主要吸收方式，药物由脐肝胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。 羊膜转运 药物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/101/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。,2019/4/20,22,胎儿药物的分布,血循环量对胎儿体内药物分布影响大 肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%80%脐静脉血经经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应； 胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。,2019/4/20,一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。 正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转运。,2019/4/20,23,药物与胎儿血浆蛋白的结合 由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药物比例较高，易于进入组织。,2019/4/20,24,25,胎儿药物代谢,许多药物的代谢在肝脏进行，而胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务。 肝脏代谢 自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。 肝外代谢 与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。,2019/4/20,26,胎儿药物的排泄,妊娠1114周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。 药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，如沙立度胺（反应停）致畸是因为其水溶性代谢产物在胎儿体内蓄积所致。,2019/4/20,27,药物对胎儿毒性的判断,药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响。 包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。,2019/4/20,三、药物对胎儿的损害,28,药物对胎儿毒性的判断,药物暴露于胎儿的确切时间及长度 受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无” 定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。 “无”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。 受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期”。,2019/4/20,29,药物对胎儿毒性的判断,受精第9周后对各器官的影响 其它器官持续生长发育以及功能逐步完成， 但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。,2019/4/20,30,药物对胎儿毒性的判断,受药物暴露的时间 暴露时间长，受累器官多，程度严重 母亲、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性 母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响 同时受其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。,2019/4/20,31,用药与致畸的关系,畸形主要发生在器官形成期 妊娠4个月以后，药物致畸的敏感性降低，对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损； 神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。 有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。,2019/4/20,32,致畸物质的定义,当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。,2019/4/20,33,药物致畸性的评定,经临床实践证明有致畸作用的药物 ： 乙醇； 抗肿瘤药物 如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵等。 抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等。 性甾体激素 如乙烯雌酚、氯米芬等。,2019/4/20,34,药物对胎儿危害的分类标准,美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。,2019/4/20,35,A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。 B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。,药物对胎儿危害的分类标准,2019/4/20,36,药物对胎儿危害的分类标准,C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。 D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。 X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。（例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。）,2019/4/20,37,妊娠早期用药,着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。 在受孕后的312周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。 妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。,2019/4/20,38,第五节 妊娠期常用药物,抗感染药物 强心和抗心律失常药 抗高血压药 抗惊厥药 平喘药 降血糖药 止吐药 肾上腺皮质激素 性激素类药,2019/4/20,39,2019/4/20,40,抗生素,大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。 青霉素族 Penicillins B 头孢菌素族 Cephalosporins B 红霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐药) 甲硝唑 Metronidazole B 呋喃妥英 Nitrofurantoin B （泌尿道）,2019/4/20,41,链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害； 氯霉素可导致“灰婴综合征”； 四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓； 呋喃妥因可能导致溶血； 磺胺类药物致核黄疸。 这些药物妊娠期不宜应用。,以下抗生素须引起足够重视,2019/4/20,42,应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。 灰黄霉素可致连体双胎； 酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。 酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。,抗真菌药,2019/4/20,43,滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。 抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用； 氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。,抗寄生虫病药,2019/4/20,44,强心和抗心律失常药,大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，尚未见有对胎儿不