生物化学课件-第八章-核苷酸代谢
,生 物 化 学 Biochemistry,CHAPTER 8,Metabolism of Nucleotides 核苷酸代谢,主要内容,概述 第一节 核苷酸的合成 第二节 核苷酸的分解,作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式 参与代谢和生理调节 组成辅酶 活化中间代谢物（SAM、PAPS）,一、核苷酸的生物功能,尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),AMP,二、体内存在形式及分布,（一）细胞内以5-NTP形式存在 （二）NTP浓度高于dNTP （三）不同组织细胞中各种核苷酸种类分布差异较大,三、体内核苷酸来源,自身合成（主要途径） 食物摄入（次要途径）,Bases/Nucleosides/Nucleotides,第一节 核苷酸的合成代谢,Metabolism of Purine Nucleotides,主要内容,一、嘌呤核苷酸的合成 二、嘧啶核苷酸的合成 三、核苷酸的抗代谢物 四、脱氧核糖核苷酸的生成,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,从头合成途径 (De novo synthesis pathway) 补救合成途径 (Salvage synthesis pathway),嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,1.定义,2.合成部位,13,甘氨右中站 谷氮坐两边 左上天冬氨 头顶二氧碳 二八俩叶酸,嘌呤环中原子来源,3.从头合成过程,R-5-P （5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5´-P （5´-磷酸核糖胺）,嘌呤核苷酸合成的引物,（ 1 ） IMP的合成过程, 磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶 转甲酰基酶 FGAM合成酶 AIR合成酶,IMP生成总反应过程,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,（ 2 ）AMP和GMP的生成（分支路径）,腺苷酸代琥珀酸,延胡索酸,黄苷酸,次黄苷酸,（ 3 ）ATP和GTP的生成, 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键，AMP或GMP的合成又需1个ATP。 IMP是AMP和GMP的共同前体。,4. 嘌呤核苷酸从头合成特点,5.从头合成的调节,PRPP,PRA,GTP,+,+,调节方式：反馈调节、交叉调节和变构调节,谷氨酰胺转移酶（限速）,嘌呤核苷酸的相互转变,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。,（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径,1.定义,腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (Adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(Hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶(Adenosine kinase),2.参与补救合成的酶,3.合成过程,4. 补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,二、嘧啶核苷酸的合成代谢,从头合成途径 (De novo synthesis pathway) 补救合成途径 (Salvage synthesis pathway),嘧啶核苷酸的结构,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,主要是肝细胞胞液。,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。,1.定义,2.合成部位,3.嘧啶合成的元素来源,氨基甲酰磷酸,天冬氨酸,4.合成过程,基础理论与临床-遗传性乳清酸尿症,遗传性乳清酸尿症的发生源于嘧啶核苷酸从头合成过程的错误，这种遗传性疾病的临床症状表现为严重的贫血，生长迟缓以及乳清酸的大量排除。乳清酸尿症的分子生物学机制是一种双功能蛋白UMP合成酶活性（乳清酸盐磷酸核糖基转化酶或乳清酸核苷脱羧酶）中的某一项或全部有缺陷。 给予患者口服尿嘧啶不仅可以逆转血液方面的问题，而且可以减少乳清酸的合成。尿嘧啶进入细胞后，在尿嘧啶转化酶的作用下转化成UMP，接着转化成UDP和UTP。外源性的尿嘧啶合成UTP后反过来抑制磷酸铵甲酰合成酶II的活性，该酶是嘧啶从头合成通路中的重要调节酶，因此，依赖这条从头合成通路的乳清酸的合成会明显减少到正常水平。,（ 2 ）胞嘧啶核苷酸的合成,UTP,（ 3）dTMP的生成,dUMP,脱氧胸苷一磷酸 dTMP,脱氧核苷酸的形成,5,-二磷酸核糖核酸还原酶,硫氧还蛋白或谷氧还蛋白,1. 核苷酸还原酶 2. 5-二磷酸核苷激酶 3. 脱氧胞苷酸脱氨酶 4. 胸腺嘧啶核苷酸合酶 5. DNA聚合酶,DNA,5.从头合成的调节,ATP + CO2+ 谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP + 5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,（二） 嘧啶核苷酸的补救合成,第二节 核苷酸的分解代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,一、嘌呤核苷酸的分解代谢,人类嘌呤碱 的最终代谢产物,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,鸟嘌呤脱氨酶,次黄嘌呤,次黄苷,核苷酶,核酸酶,腺苷脱氨酶,基础理论与临床-高尿酸血症与痛风,人类嘌呤代谢积累过多尿酸。 尿酸在液体介质中的溶解度较低，导致血液和尿 液中尿酸升高为特征的临床疾病。 尿酸钠易溶，沉积在关节之中，引起痛风。 痛风发病原因：PRPP合酶活性增加；次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸化核苷转移酶（HGPRTase）活性降低；葡萄糖-6-磷酸缺乏。 治疗方案：别嘌呤醇,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,基础理论与临床-自毁容貌症,自毁容貌综合症（Lesch-Nyhan syndrome ）：生长发育迟缓，强迫性痉挛，舞蹈样手足徐动，自咬嘴唇、手指致残，智力低下。 病因：次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶(HPRT)缺乏而产生的嘌呤代谢病。HPRT部分缺乏,以尿酸过多和严重的痛风为特征；HPRT“完全缺乏”,表现为高尿酸血症和莱施-奈恩综合症。 自我咬伤是咬自己的手指、嘴唇、颊部的一种怪癖，可作本症的一种重要特征。对于诊断原因不明的脑源性麻痹的男性病例中，在怀疑为本症时，测定其尿中和血中的尿酸是必要的。患血高尿酸症，结果容易出现肾结石和膀胱结石。,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2 + NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,糖异生,1. 嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,三、核苷酸的抗代谢物,次黄嘌呤 (H),6-巯基嘌呤 (6-MP),6-巯基嘌呤的结构,6-巯基嘌呤,5-氟尿嘧啶,阿糖胞苷,叶酸,甲氨蝶呤,叶酸,甲氨蝶呤,谷氨酰胺类似物,重氮氧代正亮氨酸,重氮丝氨酸,2.嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶类似物,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),某些改变了核糖结构的核苷类似物,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,嘌呤和嘧啶类似物作为抗病毒药物,阿昔洛韦,3-叠氮基-3-脱氧胸腺嘧啶核苷,DNA聚合酶是 其选择性作用靶点,
