化学治疗-b-内酰胺类抗菌素-药理学--临
第一篇 药理学概要 14学时,第八章 化学治疗-药理学 -内酰胺类抗生素 1、化学结构中含有-内酰胺环的抗生素。包括青霉素类、非典型-内酰胺类和-内酰胺酶抑制剂 2、临床使用抗菌活性强、抗菌范围广、毒性低、疗效高、适应症广品种多。,第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制 一、-内酰胺类抗生素分类 （一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类 1、窄谱青霉素类 2、耐酶青霉素类 3、广谱青霉素类 4、抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类 5、抗革兰阴性菌青霉素类,（二）头狍菌素类 1、第一代头狍菌素类 2、第一代头狍菌素类 3、第一代头狍菌素类 4、第一代头狍菌素类 （三）其他-内酰胺类：碳青霉烯类、头霉素类、氧头狍烯类、单环-内酰胺类 （四）-内酰胺酶抑制药：棒酸和舒巴坦类 （五）-内酰胺类抗生素的复方制剂,二、抗菌作用机制 作用于细菌菌体的青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，释放细菌的自溶酶使细菌溶解 PBPs 存在于细菌胞浆膜上的蛋白。占膜蛋白的1%。分为两大类：一类大分子量（60000-140000）具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细菌细胞壁合成。另一类小分子量（4000-5000）具有羧肽酶活性，与细胞细菌分裂和形态维持有关。 哺乳动物细胞没有细胞壁，所以-内酰胺类抗生素对任何动物的毒性很小。,三、耐药机制 1、产生水解酶： 耐-内酰胺类抗生素细菌产生-内酰胺酶，使-内酰胺环水解裂开，从而失去抗菌活性。 2、与药物结合： -内酰胺酶可与-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达作用靶位。称为“陷阱机制”或“牵制机制”。 3、改变PBPs（青霉素结合蛋白）：细菌发生结构改变或合成增加或产生新的PBPs。,4、改变菌膜通透性：跨膜通道孔蛋白属于非特异性跨膜通道，一般-内酰胺类抗生素可以通过。接触抗生素后，突变菌株该蛋白基因失活，表达减少或消失，导致-内酰胺类抗生素不能进入菌内，形成耐药。 5、增强药物排出：细菌的胞浆膜上存在主动排出系统，是一组跨膜蛋白，形成非特异性耐药。 6、细菌缺乏自溶酶。：杀菌作用下降，只有义军作用。如金黄色葡萄球菌。,第二节 青霉素类抗生素 青霉素G为天然青霉素，其他为半合成青霉素。含有母核和 侧链。母核为抗菌活性重要部位，侧链与抗菌谱、耐酸耐酶等药理特性有关。 一、窄谱青霉素类 1、青霉素G： 来源及化学 较稳定，抗菌作用强，毒性低，价格廉。 有青霉素G钠和青霉素G钾。,【体内过程】口服被消化酶破坏。一般肌肉内注射。主要分布于细胞外液，脂溶性低，一般不进入细胞内。 肝、胆、肾、肠道、精液、关节液、淋巴液中有大量分布。炎症时交易进入房水和脑脊液，可达到有效浓度。以原形经尿排出。10%经肾小球滤过，90%经肾小管分泌。,【抗菌作用】抗菌作用强，低浓度抑菌，高浓度杀菌。 1、对大多数G+球菌，如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、敏感金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等有作用。 2 、对G+杆菌，如白喉棒状球菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌等 3 、对G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、敏感淋病奈瑟菌等。 4 、少数G-杆菌流感杆菌、百日咳鲍特菌等。,5 、螺旋体、放线杆菌。如梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、牛放线杆菌等。 6 、对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌原虫、立克次体病毒等无作用 7 、金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等对本要极易产生耐药性。,【临床应用】 肌肉注射或静脉滴注 G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药。 如溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等。 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎、等、草绿色链球菌引起的心内膜炎、病灶部位形成赘生物，药物难透入，需大剂量静脉点滴才能有效。淋病奈瑟菌引起的生殖道淋病。,敏感的金黄的葡萄球菌引起的疖、痈、败血症等，脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎。 治疗放线杆菌病、钩端螺旋体、梅毒、回归热的治疗。 白喉、破伤风、气性坏疽、和流产后产气荚膜梭菌所指的败血症。 青霉素对外毒素无效，必须加用抗毒素血清。如破伤风抗血清。 【不良反应】 1 、变态反应 。,皮肤过敏，荨麻疹，药疹。过敏性休克。循环衰竭，呼吸衰竭，中枢抑制。 第一次用后，5-8天内产生抗体 防治措施： 询问病史，有过敏是者禁用避免滥用和局部用药 避免饥饿时用药 没有急救药和抢救设备条件下不用间隔24小时以上每次用前必须做皮肤过敏测试或换批号必须做皮肤过敏测试， 注射液临时现配每次用药后观察30min 过敏性休克，立即注射肾上腺素。，必要时加糖皮质激素和抗组胺药。,2 、赫氏反应 治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽等感染时，可有症状加剧现象。表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等症状。可能是病原体破坏释放的物质导致。 3 、剂量过大或静脉给药过快可对大脑皮层产生直接抑制作用。引起脑膜或神经刺激症状。可引起水、电解质紊乱，肾功能下降者可引起高血钾症或高钠血症，甚至心功能抑制。,【药物相互作用】 1 、丙磺酸、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松可竞争性抑制-内酰胺类抗生素从肾小管分泌，是指排泄减慢。血药浓度增加，作用时间延长。 2 、与氨基酸苷类抗菌素有协同抗菌作用，抗菌谱扩大，抗菌机制不同而至抗菌活性加强。但混合静脉给药可能导致药效降低。 3 、磺胺类、红霉素类、四环素类、氯霉素类等抑菌药与-内酰胺类抗生素合用时可产生拮抗作用。,4 、 -内酰胺类抗生素不能与重金属，尤其是铜、锌、汞配伍使用。 5 、不可与林可霉素、四环素、红霉素、万古霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、异丙嗪、维生素B族维生素C等混合，会引起浑浊。 6 、氨基酸营养液可增加-内酰胺类抗生素得抗原性属配伍禁忌。,青霉素V：本氧甲青霉素 口服。耐酸。 非奈西林、 本氧乙青霉素、 海巴明青霉素、 丙匹西林。,二、耐酶青霉素类 这类药通过改变青霉素化学结构侧链，保护-内酰胺环，使其不易被水解。但抗菌活性低。 甲氧西林：只能肌肉或静脉用药。 口服的有：苯唑西林：萘夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。 与青霉素G有交叉过敏，少数人有嗳气、恶心、腹胀、腹痛、口干等胃肠道反应。,3、广谱青霉素类 耐酸，不耐酶。可口服。对G+和G-都有杀菌作用。对耐药金黄色葡萄球菌无效。 氨苄西林口服吸收不完全。严重感染仍需静脉给药。胆汁中浓度为血药浓度的九倍。 对 G- 的伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、大肠诶希菌、痢疾志贺菌、有较强的抗菌作用。临床用于敏感菌所致的呼吸道感染、伤寒、副伤寒、尿路感染、胃肠道感染、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎。严重病例与氨基糖苷类抗生素合用。,阿莫西林：口服后迅速完全吸收。 抗菌活性与抗菌谱与氨苄西林类似。 但对肺炎球菌、肠球菌、沙门菌属、幽门螺旋菌的杀菌作用比氨苄西林强。 主要用于呼吸道、尿路、胆道感染及伤寒治疗。也可用于慢性活动性胃炎、消化性溃疡治疗 。 阿莫西林与氟氯西林按1:1组成复方制剂，为新灭菌，抗菌效果好。 不良反应：恶心。呕吐、腹泻、皮疹。少数病人血清转氨酶升高。嗜酸性粒细胞增多，白细胞降低，二重感染。,此类药物还有： 海他西林、 美坦西林、 酞氨西林、 匹氨西林、 巴氨西林,四、抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类 广谱抗菌素，对铜绿假单孢菌有特效。常用于治疗烧伤继发铜绿假单孢菌感染。也可用于铜绿假单孢菌、大肠诶希菌变形杆菌引起的尿路感染。常与庆大霉素联合应用，有协同作用。但不能置于同一容器中。防止相互作用导致药效降低。 大剂量注意防止电解质紊乱、神经系统毒性、出血。,哌拉西林、主要治疗铜绿假单孢菌、大肠诶希菌、变形杆菌、流感杆菌、伤寒沙门菌所致的呼吸道、泌尿道、胆道感染和败血症。 副作用：可出现皮疹、皮肤瘙痒、腹泻等。 本类要还有：磺苄西林、呋布西林、呋苄西林、替卡西林、阿洛西林。口服的主要为羧苄西林的酯化物，在体内水解出卡茚西林、卡非西林。,五、抗革兰阴性菌青霉素类 注射的有美西林和替莫西林。 口服的有：匹美西林。,第三节 头孢霉素类抗生药 头孢霉素类是真菌培养液中提取的多种抗菌成分之一。头孢霉素C，水解达到母核7-氨基头孢烷酸，接上不同的侧链之称的一系列半合成抗菌素。活性基团也是-内酰胺环。与青霉素类有类似的理化特性、生物活性。、作用机制和临床应用。 第一代：头孢噻吩（先锋霉素），头孢唑啉等 第二代：第三代：第四代： 不良反应 药物相互作用,第四节 其他-内酰胺类抗菌素 一、碳青霉烯类 二、头霉素类 三、氧头孢烯类 四、单环-内酰胺类,第五节 -内酰胺酶抑制剂及其复方合剂,
