解热镇痛抗炎药_14课件

第二十章 解热镇痛抗炎药,Antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs,2,解热镇痛抗炎药 是一类具有解热镇痛作用，而大部分还具有消炎，抗风湿作用的药物。 大部分为有机酸，又称非甾体类抗炎药。,第一节 概述,药物发展简史:,2300多年前，希波克拉底就已发现，水杨柳树的叶和皮具有镇痛和退热作用，但弄不清它的有效成份。 1827年，英国科学家拉罗克斯首发现柳树含有叫水杨甙的物质。 1853年，德国化学家杰尔赫首次合成水杨酸盐类的前身-纯水杨酸。它具有退热止痛作用，但毒性大，对胃有强烈的刺激。,4,药物发展简史:,1897年，德国化学家霍夫曼为解除父亲的风湿病之苦，将纯水杨酸制成乙酰水杨酸，这即是沿用至今的阿斯匹林。它保持了纯水杨酸的退热止痛作用，毒性和副作用却大为降低。 1899年，德国化学家拜尔创立了以工业方法制造阿斯匹林的工艺，大量生产阿斯匹林，畅销全球。,5,共同的作用机制: 抑制前列腺素（prostaglandin, PG）的生物合成。,6,7,1、抗炎作用,血管扩张、通透性增加 局部充血、水肿、疼痛 增强缓激肽的致炎作用,炎症介质 PG:,8,COX-1 COX-2 结构型 诱导型 生成 固有的，存在于 诱导产生，存在 正常组织中 于受损伤的组织中 功能 稳定细胞功能， 具有强的致炎、 保护细胞 致痛作用 抑制 不良反应 治疗作用,COX-1 和 COX-2 的特性比较,9,对风湿和类风湿性关节炎有肯定的疗效。 只能缓解症状，不能根治，也不能阻止病程的发展或并发症的出现。,药物抗炎作用特点：,10,11,痛觉感受器对致痛物质敏感 PG ：本身也有致痛作用。 用药后 对致痛物质敏感性 镇痛作用,PG,2、镇痛作用,12,Aspirin、Morphine镇痛作用比较,13,3 . 解热作用,发热机制（ PG 基础）:,体温调节中枢使体温调节点 （370C）,体温,产热,散热,致热源 中枢PG,14,解热机制:,解热镇痛药抑制中枢环氧酶，减少 PG合成与释放，使体温调节点恢复正常,Antipyretic effect,解热镇痛药 抑制COX,15,解热特点:,Antipyretic effect,应在明确诊断后再予以合理用药 (着重对因治疗),注意,降低发热者体温，对正常体温无影响,16,解热镇痛抗炎药的分类,根据对COX作用的选择性 非选择性COX抑制药 选择性COX抑制药 根据化学结构 水杨酸类 苯胺类 吡唑酮类及其他有机酸类,非选择性的环氧酶抑制药,水杨酸类（salicylates） 阿司匹林(aspirin),第二节,18,代谢: 水杨酸主要在肝脏代谢，自肾排泄； Aspirin 1g t1/2=2-3 h (恒比消除) Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中毒 大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应 及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间,一、体内过程,19,排泄: 尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性，尿液碱化时药物解离多，肾小管重吸收少。 如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。,体内过程,20,解热镇痛抗炎抗风湿 影响血小板的功能 其他作用：酸化胆道,二、作用与应用,1 发热 2 慢性钝痛 3 风湿性和 类风湿性关节炎 4 预防血栓 栓塞性疾病,作用,应用,21,24-48h可缓解急性风湿患者的症状，是抗炎、抗风湿的首选药物；可用于风湿、类风湿关节炎的治疗。 （用于抗风湿时，剂量较大，应防止中毒）,可降低发热患者的体温； 迅速解除各种慢性钝痛； 缓解因炎症引起的红、肿、热、痛等症状,1. 解热镇痛抗炎抗风湿,作用较强,22,血栓素(TXA2)为血小板释放和聚集的诱导物，PGI2 与 TXA2 有生理拮抗作用，血小板中的cox对阿司匹林的敏感性比血管中的高；,抑制血小板中的COX-2,小剂量 血小板中TXA2,抑制血小板聚集和血栓形成,抑制血管壁细胞中COX-2,大剂量,促进血栓形成,前列环素(PGI2),小剂量aspirin用于防止血栓形成,2. 影响血小板的功能,23,3. 其他作用,儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征（川崎病）,24,1. 胃肠道反应 2. 凝血障碍 3. 水杨酸反应 4. 过敏反应 5. 瑞夷综合征 6. 对肾脏的影响,三、不良反应,发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适; 较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。,对胃粘膜的直接刺激作用 浓度高时兴奋延髓催吐化 学感受区(CTZ)引起呕吐 抑制了PG(如PGE2)对胃粘 膜的保护作用,机制 可能的,1.胃肠道反应：,注意：,饭后服用； 同服抗酸药； 用肠溶片； 合用米索前列醇； 胃溃疡患者禁用。,2.凝血障碍,一般剂量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延长出血时间 较大剂量或长期应用还可造成出血倾向,严重肝损害 低凝血酶原血症 维生素K缺乏及血友病患者禁用 临产前不宜应用；术前一周应停用,抑制凝血酶原形成（5g）,血管内皮可合成COX,3.水杨酸反应,用量过大时可引起头痛、恶心、呕吐、视听功能减退等反应，称为水杨酸反应 严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神错乱及昏迷,治疗： 促进排泄：静滴碳酸氢钠 碱化尿液可加速其排泄 对症支持治疗,抑制环氧酶 PG 合成受阻,4.过敏反应, 荨麻疹，血管神经性水肿，过敏性休克(少数) 某些可诱发阿司匹林哮喘 发生机理：,经脂氧酶的代谢产物 LT 相对增多 诱发哮喘,AD,糖皮质激素+抗组胺药,哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用,5.瑞夷综合征（Reyes syndrome）,病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病的表现 表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应，死亡率较高 少见但预后恶劣 故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用,6.对肾脏的影响,对正常人群影响较小 对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现 发生机制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代偿机制，病人原本体内存在隐性肾脏损害和肾小球灌注不足,水杨酸与血浆蛋白结合率高，当与其它血浆蛋白结合率较高的药物（双香豆素、甲苯磺丁脲、肾上腺皮质激素）合用时，可竞争血浆蛋白结合部位。 与速尿、青霉素、甲氨蝶呤等弱酸性药物合用时竞争肾小管分泌系统。,四、药物相互作用,苯胺类 一些有机酸类 吡唑酮类,其它解热镇痛抗炎药,苯胺类（对乙酰氨基酚-扑热息痛）,一、作用特点 1. 对中枢PG合成酶的抑制作用强，对外周PG合成酶的抑制作用较弱 2. 无明显抗炎抗风湿作用 3. 解热镇痛作用缓慢而持久，强度类似aspirin，镇痛作用部位可能在中枢,用于解热、镇痛及对阿司匹林过敏或不能耐受者,治疗量短期使用不良反应轻 代谢后的羟化物可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，引起组织缺氧、紫绀，还可引起溶血性贫血 大剂量或长期用可发生严重的肝、肾功能损害,二、不良反应,吲哚类：吲哚美辛（消炎痛） 芳基乙酸类：双氯芬酸 芳基丙酸类：布洛芬（芬必得） 烯醇酸类：吡罗昔康、美洛昔康 吡唑酮类：保泰松、羟基保泰松 烷酮类：萘丁美酮 异丁芬酸类：舒林酸,其它解热镇痛抗炎药,37,第三节 选择性COX-2抑制药,塞来昔布(celecoxib),抑制COX-2的作用是COX-1的375倍 治疗剂量不影响TXA2合成，可抑制PGI2合成 用于风湿性、类风湿性关节炎关和骨关节炎；亦可用于术后镇痛、牙痛、痛经 胃肠道副作用较小 有肾脏损害作用,罗非昔布-万洛,高度的COX-2选择性抑制。 潜在的心血管毒性，2004年10月全球召回。,尼美舒利 临床应用普遍,40,思考题,试述解热镇痛抗炎药的分类、各类的代表药物及其特点。 阿司匹林的不良反应是什么？ 比较阿司匹林与吗啡的镇痛作用。 阿司匹林的降温作用与氯丙嗪有何不同? 阿司匹林抗血栓的机制是什么?为何应小剂量应用?,41,附：抗痛风药 一、抑制尿酸生成的药物： 别嘌醇 (别嘌呤醇) 1、用于慢性高尿酸血症，对痛风急性发作无效。 2、机理： 黄嘌呤 + 次黄嘌呤 尿酸 别嘌醇与黄嘌呤竞争黄嘌呤氧化 酶尿酸 3、不良反应：较少,42,二、促进尿酸排泄药： 丙磺舒（羧苯磺胺） 1、主治慢性痛风，急性无效。 2、青霉素类浓度：竞争同一排泄途径。 3、机理： 抑制肾小管对尿酸的转运和重吸收尿酸,43,三、抑制痛风炎症药： 秋水仙碱（colchicine） 1、主治急性痛风 特点：抑制急性发作时粒细胞浸润 2、不良反应多，是抗癌药物,