药物对血液系统的毒性作用 (2)课件
第七章 药物对血液系统的毒性作用,血液的组成：血浆和血细胞 血液系统的主要功能： 1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等） 2）缓冲功能:碳酸氢盐缓冲系统、磷酸盐缓冲系统、血浆蛋白缓冲系统、血红蛋白和氧合血红蛋白缓冲系统 3）参与生理性止血功能和机体防御功能,一、血细胞的生成,正常成人白细胞,白细胞,根据形态差异可分为颗粒和无颗粒两大类， 无颗粒的白细胞有淋巴细胞和单核细胞两种。 颗粒白细胞（粒细胞）中含有特殊染色颗粒，用瑞氏染料染色可分辨出三种颗粒白细胞即中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞；绝大部分的粒细胞是中性粒细胞。,粒细胞,它在血液的非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用趋化作用、吞噬作用和杀菌作用。,白细胞粘着、游出、向炎症灶移动示意图,中性白细胞的吞噬过程示意图,Ab-细菌与调理素或抗体结合 LG-溶酶体颗粒 P-吞噬体 PL-吞噬溶酶体,血小板,淋巴细胞库,多能干细胞库,原红细胞,原粒细胞,原巨核细胞,血小板 （200×109/L 400×109/L）,红细胞 （5.5×1012/L 4.5×1012/L）,网织红细胞,白细胞 （5.4×109/L 9.1×109/L）,从骨髓中释放,血液形成（1）,白细胞,吞噬细胞,粒细胞 中性粒细胞 （4.3×109/L） 嗜酸性粒细胞 （0.2×109/L） 嗜碱性粒细胞 （0.07×109/L）,单核细胞 （血液）,巨噬细胞 （肝、脾、骨髓）,淋巴细胞,T细胞 （胸腺，细胞免疫）,B细胞 （骨髓，体液免疫）,血液形成（2）,血液毒性（hematotoxicity) 1.概念 药物对血液的形成和功能的影响 2.内容 对红细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用 骨髓抑制 典型例子 肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制,二、对红细胞的直接毒性作用,基本类型： 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血,血红蛋白减少,贫血,化疗药物损伤造血干细胞。 化疗药物导致溶血性贫血：丝裂霉素 。 铂类化疗药物导致肾脏损害，减少EPO生成。 合并肿瘤性致贫血原因：骨髓侵犯、慢性失血、营养不良、肝肾功能障碍。,红细胞毒性作用举例 一氧化碳中毒 氰化物和硫化氢中毒 铅中毒 高铁血红蛋白血症 氧化溶血,当血红蛋白不与氧结合的时候，有一个水分子从卟啉环下方与亚铁离子配位结合，而当血红蛋白载氧的时候，就由氧分子顶替水的位置,CO、CO2、CN结合,除了运载氧，血红素还可以与二氧化碳、一氧化碳、氰离子结合，结合的方式也与氧完全一样，所不同的只是结合的牢固程度，一氧化碳、氰离子一旦和血红素结合就很难离开，这就是煤气中毒和氰化物中毒的原理，遇到这种情况可以使用其他与这些物质结合能力更强的物质来解毒，比如一氧化碳中毒可以用静脉注射亚甲基蓝的方法来救治。,一氧化碳中毒 竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合,氰化物和硫化物中毒 机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。,血红素氧化酶,血红素氧化酶是血红素降解过程中的一种限速酶，有3种亚型:HO-1、HO-2和HO-3， HO-1为诱导型血红素氧化酶，是一种急性应激反应蛋白，所降解的产物是CO、铁和胆红素，具有扩张血管和抗氧应激损伤等保护作用。,铅中毒 机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶-ALAD，影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血。 治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巯基丙醇等。,铅可以抑制血红素的合成与铁、锌、钙等元素拮抗，诱发贫血，并随铅中毒程度加重而加重。尤其是本身患有缺铁性贫血的儿童。,湖州血铅事件,2011年3月，浙江湖州德清县新市镇一家蓄电池厂周边多名儿童及成人，在医院检查过程中被发现血铅超标。共检测出血铅超标332人，其中职工及家属327人，村民5人。超标人员中，成人233人(其中企业职工232人、村民1人)，儿童99人(其中企业职工子女95人、村民子女4人)。,2009年以来各地血铅事件,2009年9月，福建上杭县百余儿童血铅含量超标，污染源华强电池厂停产。 2009年10月，“铅都”河南济源市共检测出千名儿童血铅超标，32家小铅厂停产整顿。 2010年1月，江苏大丰市51名儿童查出血铅含量超标，确认盛翔电源有限公司为污染源。 2010年3月，四川隆昌县94名村民血铅异常，其中儿童88人，忠义合金有限公司被令停产。,2010年7月，云南大理84名儿童血铅超标，系当地村民土法“小氰池”提金所致。 2011年1月，安徽省怀宁县血铅超标儿童数量达100多名，认定博瑞电源有限公司所产生的铅污染为此次事件的肇事主源。 2011年3月，浙江台州上陶村等3个村庄共检测597人，血铅超标168人，其中儿童53人，需要驱铅治疗3人。这是一起由台州市速起蓄电池有限公司引起的铅污染事件,高铁血红蛋白血症 高铁血红蛋白形成：Fe2+ 代表药物：伯氨喹、非那西丁 作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨苯乙醚通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。,Fe3+,非那西丁 代谢产物均具有高氧化能力,发绀,氧化溶血 原因： 1）服用“氧化性”药物如非那西丁 2）出现异常血红蛋白M或H 3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲兰等,机制： 葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀海因小体（Heinz bodies,亨氏小体）。 海因小体的形成过程不可逆，并可进展为海因小体溶血性贫血（Heinz body anemia)。,光镜下的海因小体,伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制 （ G-6-PD缺乏者）：,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸葡萄糖酸盐,GSSG,GSH,Fe3+,Fe2+,G-6-PD,谷胱甘肽还原酶,NADP,NADPH,伯氨喹,三、骨髓抑制 （bone marrow suppression）,机制：骨髓是红血球生成的地方，但这个过程会因骨髓抑制而减慢或停止。由于体内不能产生白血球抵抗入侵的细菌及病毒，会很容易引致有生命危险的感染。而且由于缺乏红血球及血小板，亦有导致贫血及严重出血。,化疗后骨髓抑制的分级表,分级表意义,（1）它限定化疗疗程的间隔时间。理论上，化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是34周进行一次；,（2）涉及对2度骨髓抑制的处理。对于3度和4度骨髓抑制必须给予干预已经成为共识，但对于2度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策； （3）有助于及早发现骨髓抑制。根据化疗后骨髓抑制的规律后，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的。,血细胞的寿命短,白细胞（4-6小时） 红细胞（120天） 血小板（5-7天） 最初常表现为白细胞尤其是中性粒细胞减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋白降低。,血小板减少症 1）血小板生成减少：骨髓抑制肿瘤化疗药 2）血小板破坏增多：免疫介导青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂 再生障碍性贫血：是继发于血小板减少引起的。,血小板减少症,奎尼丁,为金鸡纳皮含生物碱，是奎宁的异构体，为膜抑制性抗心律失常药。 后果导致：血小板减少、急性溶血性贫血、粒细胞减少、白细胞分类左移、中性粒细胞减少。,粒细胞减少,中性粒细胞胞内富含溶酶体酶等杀菌物质，是血液中数量最多、具有吞噬功能的细胞。可随血流迅速动员至感染部位，在机体抗感染中发挥重要作用。 中性粒细胞下降易致感染，与其下降程度和持续时间有关。,ANC1.0*109/L，感染发生率呈比例升高。ANC0.5*109/L，包括78%的败血症和90%的播散性真菌感染。 ANC0.1*109/L，持续3周所有患者感染，持续6周严重感染，死亡率达80%。,粒细胞减少症 1）对增殖的影响：烷化剂、氯霉素、保泰松 2）对功能的影响：少见，如糖皮质激素,氯霉素,曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严 格控制。 所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时必须检查白细胞、网织细胞与血小板，并每34天复查一次，若出现白细胞减少应立即停药。,保泰松,用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎及痛风 保泰松可引起各种血液病，有时是致命性,可引起与叶酸有关的幼巨红细胞性贫血。 再生再障性贫血是最严重的反应。 引起血小板减少并伴发血小板减少性紫癜 有些报道保泰松可引起白血病 。,紫癜,糖皮质激素,具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抗炎作用。 刺激骨髓造血功能。使红细胞、Hb、血小板增多，能使中性白细胞数量增多，但却抑制其功能。使单核，嗜酸性和嗜碱性细胞减少 。,白血病（血癌）,骨髓及其它造血组织中有大量无核细胞无限制地增生，并进入外周血液，将正常血细胞的内核明显吸附。 抑制红细胞和血小板止血的产生，甚至没有足够的正常白细胞抗感染，非常容易受伤、出血、感染。,化学源性白血病 引起的主要白血病：AML（急性骨髓性白血病）、MDS（骨髓增生异常综合征） 致白血病物质：烷化剂、苯 可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体，使骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等,一、血细胞的生成 二、对红细胞的直接毒性作用 高铁血红蛋白血症 氧化溶血 三、骨髓抑制 血小板减少症、粒细胞减少症、再生障碍性贫血 白血病（AML和MDS）,小结,
