药物代谢动力学(zht)课件

第二章 药物代谢动力学,2,药动学定义 Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律。,药物体内处置 (Disposition),吸收 (Absorption),分布 (Distribution),代谢 (Metabolism),排泄 (Excretion),药物在体内吸收、分布、代谢及排泄的过程中，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运 因此了解生物膜、药物跨膜转运的类型及影响因素对于理解药动学的规律和影响因素是十分重要的,5,第一节 药物的跨膜转运 生物膜与药物转运方式,非载体转运,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,非载体转运,（一)简单扩散(脂溶扩散) (lipid diffusin 、 Simple diffusion) 即药物直接溶于膜的脂质层而顺浓度通过细胞膜 的被动转运方式。 为绝大多数药物转运的方式。,其转运速度受多种因素影响,一、非载体转运,膜面积和膜两侧浓度差： 膜面积：面积越大扩散越快。 浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快；到膜两侧浓度相同时，扩散停止。血流量较大的组织器官能及时带走药物，因此可使膜两侧浓度差加大，从而加快药物扩散,影响简单扩散转运速度的4点因素：,药物的脂溶性（油水分配系数） 分配系数愈大，药物在脂质膜中溶入越多，扩散就越快。 每一药物都有自己固有的油水分配系数，是药物的基本理化性质。 但是因为药物必须首先溶于体液才能抵达细胞膜，故水溶性太低同样不利于药物通过细胞膜，所以药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过脂质膜,药物的解离度： 大多数药物都是弱酸性或弱碱性的，在溶液中都以非离子型和离子型两种形式存在 非离子型的部分（分子状态）分子极性小，水溶性低而脂溶性高，才能以脂溶扩散方式通过脂质膜。反之，离子型部分分子极性大，水溶性高而脂溶性低，不易转运，一般较难通过脂质膜，称离子障。,酸性药(Acidic drug): HA H+ + A 碱性药(Alkaline drug): BH H+ + B-,分子型：极性低，疏水，溶于脂，易通过膜。 离子型：极性高，亲水，不溶于脂，通不过膜。,Ka =,pKa = pH - log,10pH-pKa =,酸性药,碱性药,药物所在环境的PH值： 由H-H公式可见：药物解离多少，取决pH和pKa：,Ka的负对数,觧离常数,pKa为药物解离常数（ka）的负对数，其意 义是药物一半解离或一半非解离时，所在溶液 的pH值。 每个药物本身的pKa值是一个固定不变的常数。 所以药物所在体液的酸碱度（pH）则成为 了影响药物通过生物膜，跨膜转运速率的决定 性因素。,基本规律,药物 环境 解离 透过膜 吸收 酸 酸 少 易 易 碱 多 难 难 碱 碱 少 易 易 酸 多 难 难,15,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,如：色甘酸钠 弱酸性, pKa=2,(酸),（解离少）,(易),（碱）,（解离多）,扩散速率可随着所在溶液的pH值的变化发生相应变化。 “同性相吸，异性排斥” 故临床可应用此原理，以提高药物疗效、延长作用时间或用于药物中毒的解救等。,过量服用阿斯匹林（酸性药）中毒，有何办法加速其从血脑屏障脑一侧转入血液中，以及加速其从尿内的排出？,?,问 题,碱化血液和尿液，使血中APC解离增加，不易通过细胞膜吸收入脑，膜两侧浓度差加大，促使药物扩散入血；同时尿液碱化，减少药物重吸收，从而尽快排出APC,（二）膜孔转运（diffusion through pores 滤过）： 水溶性小分子药物受流体静压或渗透压的影响， 通过细胞膜的膜孔（亲水通道）的方式。 仅有水、尿素等小分子水溶性物质(分子量100) 能通过膜孔，一般药物分子量100，不能通过。,.肠黏膜上皮细胞间的膜孔孔道窄（48Å ） 所以口服药物一般都不是经滤过吸收。,.肌肉间隙中的毛细血管管壁的内皮细胞联接疏松， 其间孔直径较大（达40Å） ；肾小球基底膜内皮细胞间孔 道也较大（达40Å以上）。 所以:肌注药物，大多均可经膜孔滤过，直接进入 血管中，故吸收迅速、完全。 血桨中游离状态的药物均能被滤过，进入肾 小管内。,二、载体转运： 主动转运 (Active transport)： 依赖细胞膜内特异性载体的转运方式。,特点 需要载体，有饱和及竞争性抑制；逆浓度差；需耗能。,如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等的转运,易化扩散 (Facilitated diffusion) 需要载体，有饱和及竞争性抑制；但顺浓度梯 度、不耗能。 三、膜动转运： 胞饮、胞吐,如：葡萄糖、Ca+、K+、Na+的转运。,第二节 药物体内过程 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion),吸收（absorption）,药物自用药部位进入血液循环的过程,影响因素,影响药物药物的吸收的因素很多机体、药物本身（药物理化性质、剂型、给药量）及给药途径 其吸收快慢依次为：腹腔注射吸入舌下肌肉注射皮下注射口服直肠皮肤,一、口服给药 (Oral ingestion)：,吸收面积大(100 m2)、停留时间长 血流丰富，吸收运转快 pH58，所有药物均有最佳吸收部位 吸收方式：简单扩散为主,主要在小肠，因为：,吸收部位：,27,胃肠道各部位的吸收面大小： 口腔 0.5l.0 m2 直肠 0.02 m2 胃 0.10.2 m2 小肠 100 m2 大肠 0.040.07 m2,影响口服药物的吸收的因素：,药物理化性质 药物剂型 药物的制剂工艺 首过消除 吸收环境,药物理化性质： 药物脂溶性、解离度、分子量等 药物剂型： 液体固体剂； 水剂混悬剂油剂； 散剂片剂、丸剂、胶囊剂； 缓释、控释剂 （三）药物的制剂工艺,代谢,代谢,肠壁,门静脉,首关消除 First pass eliminaiton,体循环,药物在胃肠道吸收后，都要先经门静脉进入肝脏后，再进入体循环。其在肠粘膜和肝脏中,部分药物被代谢灭活，使进入体循环的药量减少。,31,吸收环境：,胃酸 、排空 stomach Acid,微生物群 microflora,蠕动度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,内容物,口服给药的特点,方便有效：临床最常用的给药方式 吸收较慢，有首关消除，不适用于 首关消除多（硝酸甘油） 胃肠道破坏较大（胰岛素、青霉素） 对胃刺激性大的药物 昏迷病人及婴幼儿不能口服的病人,二、直肠给药（per rectum）： 过去传统观点认为，直肠内给药可避开肝脏的 首关消除。 近年，研究发现从直肠吸收的部分药物经痔上 静脉通路，近50的药物仍避免不了首过消除。 加之，直肠吸收表面积小（0.02 m2），肠腔 液体量少，pH为8.0左右，吸收反不如口服迅速和 规则。 因此其唯一优点是药物对上消化道的刺激性。,三、舌下给药（sublingual）： 可通颊粘膜和舌下吸收，此处血流丰富，并 药物可经舌下静脉不经肝脏，直接进入体循 环 特别适合口服易于破坏或首过消除明显的药 物，如异丙肾上腺素片、硝酸甘油片等,四、注射给药： 1.静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管，无吸收过程。,2.肌肉注射、皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 吸收方式：脂溶扩散滤过吸收快而全。,36,肌肉间隙中的毛细血管管壁的内皮细胞联接 疏松，其间孔直径较大（达40Å） 所以肌注药物， 大多均可经膜孔滤过+脂溶扩散方式直接进入血 管中，故吸收迅速、完全。,脂溶扩散方式,滤过方式,五、吸入给药 (Inhalation)： 气体和挥发性药物（全麻药）可直接进入肺泡 肺泡表面积大（100-200M2）。 血流量大(肺毛细血管面积80M2 )。 吸收迅速,六、经皮给药 (Transdermal) 传统认为：只有脂溶性极强的药物才可通过皮肤进入血液（如有机磷农药中毒） 但经剂改，药物中加入促皮吸收剂（如氮酮(azone) 二甲基亚砜、月桂酸等）制成贴皮剂或软膏后，不少药物都可经皮吸收，达到局部或全身疗效。 如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的缓释贴皮剂；后者用于预防心绞痛发作，每日只需贴皮一次,药物体内过程 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion),2. 分布(distribution ),药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程,基本规律,不均匀分布：分布是具有选择性的（碘集中分布于甲状腺，甘露醇集中分布于血浆） 再分布：血流量大 血流量小（硫喷妥钠） 动态平衡：给药后一段时间，血循环和组织器官中药物浓度达到相对稳定,药物在血浆中存在的方式,1. 游离型：可以被转运，发挥 药理活性 2. 结合型： 酸性药物多与白蛋白结合；碱性药物多与1酸性糖蛋白结合；少数药物与球蛋白结合。,药物的体内过程 分布,药物与血浆蛋白结合有以下特点： 差异性：不同药物结合率差异很大。 暂时失活和暂时贮存：一旦药物与血浆蛋白 结合后，分子增大，不能再透出血管到达靶器官和 代谢和排泄器官，故暂时失活和暂时贮存。 可逆性：药物与血浆蛋白的结合是疏松的、 可逆的，当血液中游离药物减少时，结合型药物又 可转化为游离型，透出血管，恢复其药理活性。 饱和性及竞争性： 血浆蛋白总量和结合能力有限，饱和性。 药物与血浆蛋白的结合又是非特异性的，当同时 使用两种或两种以上的药物时，可相互竞争结合。,竞争性： 如抗凝药双香豆素(结合率为99)与保泰松 (结合率为98)同时使用时，将导致抗凝过度，发 生出血倾向。 药物也可和内源性代谢物竞争：如磺胺类药物置 换胆红素与血浆蛋白结合，可导致新生儿核黄疸症 的发生。, 有利于药物的继续吸收，影响被动转运，但 不影响主动转运： 药物与血浆蛋白结合，使游离型药物减少， 膜两侧浓度差加大，促使药物从组织中吸收进入 血液,1. 药物与血浆蛋白的结合率 2. 局部器官血流量与再分布 * 以肝最多，肾、脑、心血流量次之 * 再分布（如硫贲妥钠) 3组织亲和力 * 碘甲状腺, 锑剂肝肾, 四环素骨,牙 * 分布在脂肪等无生理活性组织为贮存,影响药物分布的因素：,4. 体液pH与药物pKa(胞内pH7,胞外pH7.4) 弱酸性药在胞外解离多，无法跨膜转运至胞内，故主要分布在胞外 弱碱性药在胞外解离少，可跨膜转运至胞内，在胞内解离增加，无法跨膜转运至胞外，故主要分布在胞内 碱化血液，弱酸性药从组织血，经肾排出 5体内屏障,血脑屏障： (Blood-brain barrier, BBB),血浆-脑细胞外液、脑脊液间的屏障。 它们对大多数药物的通过具有真正重要屏 障作用。,图3-6 血脑屏障示意图,血脑屏障 Blood-brain barrier, BBB,由毛细血管壁和N胶质细胞构成，间隙很小，一般药物很难通过膜孔转运,BBB 特点 大多数药物都很难通过。 中枢作用好的药物，脂溶度一般较高。 有可变性：炎症时通透性（如大剂 量青霉素治流脑）。 也存在有载体转运，如葡萄糖的进入,胎盘屏障 （Placental barrier）,是指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。它能将母