《药理学》第二篇

1,第二篇,外周神经系统药物药理,2,第五章 传出神经系统药理学概论,第一节、传出神经系统的结构和功能,一、传出神经系统的解剖学分类,骨骼肌,3,第二节、传出神经系统的递质和受体,传出神经按神经递质分类: 胆碱能神经 去甲肾上腺素能神经 见图5-2,4,传出神经系统的受体(P70),一、胆碱受体 1.毒蕈碱型胆碱受体（M受体，五种亚型） 2.烟碱型胆碱受体（N受体，两种亚型） 二、肾上腺素受体 1.肾上腺素受体 1(位于突触后膜) 2(位于突触前膜)受体 2.肾上腺素受体 1(主要在心肌) 2(主要在支气管和血管平滑肌) 3受体(主要在脂肪细胞),5,三、多巴胺受体 1. DA1受体 2. DA2受体 四、突触前膜受体 1.2受体激活引起负反馈（NA释放减少）， 2.2受体激活则为正反馈（NA释放增加）。 五、同一组织多种受体的共存,6,第三节 传出神经受体的生物效应(P73),主要表现传出神经释放的递质（ACh及NA）与 相应的受体结合, 使受体兴奋, 产生一系列生理效应。 一 、效应器上M受体兴奋时可产生M样作用: 心脏： 心肌收缩率减弱、心率减慢和传导减慢。 骨骼肌血管扩张。 支气管、胃肠壁、膀胱平滑肌、胆囊及胆道等均收缩。 胃肠和膀胱括约肌松弛。 瞳孔括约肌和睫状肌收缩。 汗腺、唾液腺、胃肠和呼吸道腺体分泌增加。,7,二、效应器上N受体兴奋时产生N样作用 N1 受体兴奋时, 植物神经节和肾上腺髓质分泌增加 N2受体兴奋时, 骨骼肌收缩。 三、效应器官上受体兴奋时产生型作用 1受体兴奋时 心肌收缩力增强, 心率及传导加快 2受体兴奋 内脏，骨骼肌和冠状血管扩张,支气管松弛和脂肪分解。 此外, 受体兴奋还可使胃肠壁、膀胱平滑肌及睫状肌松弛, 肌糖原分解和子宫平滑肌松弛,8,（四）效应器官上受体兴奋时可产生型作用 皮肤粘膜和内脏血管收缩。 胃肠、膀胱括约肌收缩。 瞳孔开大肌（虹膜辐射肌）收缩, 瞳孔散大。,9,第四节 传出神经系统药物作用方式和分类,一、药物作用方式 1直接与受体结合： 激动受体 如肾上腺素（激动剂） 拮抗受体的效应 如普萘洛尔（受体拮抗剂）。 2影响递质： 递质合成 释放， 如麻黄碱（除促进NA释放外，还激动受体） 生物转化， 如新斯的明（抑制Ach灭活） 储存， 如利血平（耗竭囊泡内NA的贮存）,10,二、传出神经系统药物的分类 （P75表）,主要按其作用性质和对不同类型受体的选择性来分类。 1. 胆碱激动药,11,2. 胆碱受体阻断药,-阻断药：阿托品、东莨菪碱等 阿托品的合成代用品 ：后马托品 M1-R阻断药：哌仑西平,-阻断药（美加明） 2 -阻断药（琥珀酰胆碱） 胆碱酯酶复活药（碘解磷定）,12,第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药 第一节 胆碱受体激动药,一、M、N胆碱受体激动药 乙酰胆碱（acetylchline，Ach） M样作用 血管舒张 心脏抑制：心力 、心率 、传导 胃肠壁平滑肌及膀胱平滑肌收缩 支气管平滑肌收缩 腺体分泌增加 瞳孔括约肌收缩缩瞳 样作用 1样作用：神经节兴奋 2样作用：骨骼肌收缩 中枢作用,13,二、M胆碱受体激动药,匹鲁卡品(毛果芸香碱，pilocarpine)（重点药物） 一种M受体激动药, 其中对眼睛作用强, 故主要用于眼科。 【作用与用途】 缩瞳 ： 兴奋瞳孔括约肌上的M受体，与阿托品交替点眼,治疗虹膜炎。 降低眼内压： 由于瞳孔括约肌收缩, 虹膜向中心方向拉紧, 前房角间隙变大, 房水易于回流, 眼内压下降 用于青光眼 （此病由眼内压升高所致, 表现为头疼. 视力减退, 严重者失明） 调节痉挛： 是一种不良反应. 由于药物兴奋睫状肌上的M受体, 使肌肉向中心方向收缩, 悬韧带松弛, 晶状体变凸, 屈光度增加, 近物清楚，远物模糊。 三、N胆碱受体激动药 烟碱（自学）,14,第二节 作用于胆碱酯酶的药,通过抑制胆碱酯酶, 使ACh增多, 产生M样作用和N样作用。,15,一、易逆性胆碱酯酶抑制剂 新斯的明（neostigmine）P82,【体内过程】脂溶性低，口服吸收少且不规则。该药为季铵类化合物，不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。滴眼时不易透过角膜进入前房，对眼的作用较弱。,16,抑制AchE活性，使Ach，间接发挥作用。,【药理作用】,17, 临床应用 1. 治疗重症肌无力（自身免疫性疾病） 2. 治疗术后腹气胀和尿潴留 3. 治疗阵发性室上性心动过速 4 . 非去极化型肌松药(竞争性神经肌肉阻滞药)中毒的解救。,不良反应 较少，过量会加重肌无力症状，应注意。 M样症状可用阿托品对抗。,18,毒扁豆碱（physosyigmine，依色林，eserine）系叔胺类药物,易通过血脑屏障 选择性作用差, 小剂量兴奋中枢，大剂量抑制中枢 毒性大 主要用于青光眼和中药麻醉的催醒剂。 毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久。 水溶液不稳定, 见光易氧化成红色,使 疗效减弱, 刺激性增大,19,二、难逆性胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类,机磷酸酯类包括： (1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex） (2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等,20,（一）急性中毒机理,有机磷酸酯类与胆碱酯酶结合, 生成磷酰化胆碱酯酶, 使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱能力, 乙酰胆碱在体内增多,产生M和N受体过度兴奋及中枢症状。,21,（二）急性中毒分类 轻度中毒: M受体过度兴奋表现 中度中度: N和M受体过度兴奋表现 重度中毒: N和M受体过度兴奋表现和中枢症状 慢性中毒：神经衰弱和其他。 （三）特异性解毒药 胆碱酯酶复活药：碘解磷定和氯磷定 阿托品,22,【解救原则】 1. 清除毒物 : 清洗皮肤；洗胃；导泻。,2.应用特效解毒药,（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化,阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。,（2）必须与胆碱酯酶复活药合用,（3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。,23,三、 胆碱酯酶复活药,1.解磷定 可恢复胆碱酯酶活性, 直接与体内游离的有机磷酸酯结合. 生成无毒的磷酰化解磷定排出体外 对体内已积聚的ACh所产生M的样表现无对抗作用 可迅速解除骨骼肌震颤症状. 溶解度低,24,25,2.氯磷定 溶液稳定 溶解度大 无刺激性 肌注或静注（农村基层的紧急情况） 3.阿托品 对抗M受体过度兴奋所产生的症状 不能对抗骨骼肌震颤症状,也不能恢复胆碱酯酶活性 解救有机磷酸酯类中毒需碘解磷定或氯解磷定与阿托品合用,26,第七章 胆碱受体阻断药,定义：是一类能阻断乙酰胆碱(Ach)与胆碱受体结合，从而拮抗乙酰胆碱或拟胆碱药作用的药物，其作用相当于胆碱能神经的功能被抑制。,27,第一节M胆碱受体阻滞药,一、阿托品类生物碱,天然来源的阿托品类生物碱：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等。 【来源】从茄科植物的颠茄、蔓陀罗、洋金花、唐古特莨菪中提取。,2. 人工合成的阿托品类代用品：后马托品、普鲁本辛,28,(654),【构效关系】P88,29,【体内过程】 口服吸收快，达血药峰浓度需1h，t1/2为4h，作用维持为34h。吸收后分布于全身组织，可透过胎盘屏障及血脑屏障，也可经黏膜吸收。12h内有85%88%以原形或代谢产物经尿排泄。,阿托品（Atropine）,掌握,30,竞争性阻断Ach对M受体的兴奋作用，选择性低，作用广泛。不同器官对阿托品敏感性有差异，随剂量的递增，依次出现对腺体、眼、平滑肌、心脏等的作用，大剂量则出现中枢兴奋的不良反应。,【药理作用】,31,1. 抑制腺体分泌,(1)对唾液腺、汗腺抑制作用最强; (2)对泪腺、呼吸道次之； (3)对胃酸分泌影响较小。,32,(1)扩瞳：,2. 对眼的作用,阿托品阻断虹膜环状肌上的M受体，使环状肌松弛退向四周边缘所致。,33,(2)升高眼内压,扩瞳可使前房角间隙变窄，房水回流受阻。,(3)调节麻痹,阻断睫状肌上的M受体，睫状肌松弛，悬韧带拉紧，晶状体变固定扁平状，屈光度降低，视近物模糊不清，只能视远物。,34,3. 解除平滑肌痉挛,松弛内脏平滑肌，对过度活动或痉挛的内脏平滑肌松弛作用更明显。 作用强度比较： 胃肠道膀胱胆管、输尿管、支气管子宫,35,4. 对心血管系统作用,解除迷走神经对心脏的抑制作用(12mg) ，表现为心率加快，传导加速。,5. 兴奋中枢,(2) 扩张血管，改善微循环：这与阻断M受体作用无关。较大剂量阿托品: （1）直接扩张皮肤血管；（2）解除小血管痉挛，改善微循环。,36,2. 解除平滑肌痉挛 缓解内脏绞痛: 对胃肠绞痛疗效最好 对膀胱剌激症状疗效次之 对肾、胆绞痛常与度冷丁合用,【临床应用】,1. 减少腺体分泌： (1)全身麻醉前给药：目的是减少呼吸道腺体的分泌防止吸入 性肺炎的发生。 (2)严重盗汗和流涎症。,37,3. 眼科应用 (1)虹膜睫状体炎：与缩瞳药合用; (2)检查眼底; (3)验光配镜,4. 缓慢型心律失常 用于迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓，房室传导阻滞等心律失常。,38,5. 感染性休克,用于暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的休克。,QA：对于休克伴有高热或心率过速者能用阿托品吗？为什么？,39,6. 解救有机磷酸酯类中毒,可以迅速消除中毒时的M样症状。用药原则：及早、足量、反复给药，以达“阿托品化”。,40,【不良反应】 1 . 治疗量常见的副作用：口干、视力模糊、心悸、皮肤干燥、体温升高、尿潴留等。,2. 大剂量兴奋中枢：出现烦躁不安、多言、谵妄、惊厥等反应。 3. 严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷，最终可因呼吸麻痹而致死。,41,【禁忌症】前列腺肥大、青光眼患者禁用。,【中毒解救】 外周症状用M胆碱受体兴奋药毛果芸香碱对抗；中枢症状用毒扁豆碱对抗；呼吸抑制需给予吸氧及人工呼吸。,阿托品 抑腺解痉治绞痛，兴心扩管抗休克。 散瞳调麻眼压升，农药中毒早足量。,42,第二节 N胆碱受体阻断药,自学 箭毒 琥珀胆碱,43,第八章 拟肾上腺素药,【概念】是一类化学结构和药理作用与AD相似的药物，也称拟交感胺。该类药可以兴奋A-R或促进肾上腺素能神经末梢释放递质，从而发挥与肾上腺素能神经兴奋相似的作用。,44,【构效关系】（P96）,1. 基本结构为-苯乙胺 拟Adr作用与结构中的儿茶酚核有关。 3、4位上的C有羟基，外周作用强而中枢作用弱，作用时间短，如NA、AD、ISO、DA；去掉这个羟基，则外周作用减弱，中枢作用增强，维持时间长，如麻黄碱。,45,4、烷胺侧链碳原子上的一个氢原子被甲基取代，可阻碍COMT氧化，作用时间延长，如麻黄碱、间羟胺。,5、氨基上氢原子被取代，则药物对、受体选择性将发生变化。取代基团从甲基到叔丁基，对受体的作用逐渐减弱，受体作用逐渐加强。,46,2. 按结构分类： 儿茶酚胺类：Adr、Iso、NA、DA 非儿茶酚胺类：间羟胺、麻黄碱（Eph）,1. 按与AD-R选择性结合的不同分: 受体激动药：NA、间羟胺 受体激动药：Iso 、受体激动药：Adr、Eph 、DA受体激动药： DA,【分类】,47,去甲肾上腺素（ Noradrenaline ，NA）,【体内过程】 1. 不能口服、肌注、皮注，只能静脉滴注； 2. 不能透过血脑屏障； 3. 代谢：摄取1 ：进入神经末梢 摄取2 ：器官