不孕调周及机理(09年11月讲座稿)

女性不孕症的中医调周治疗 及其作用机理初探 江苏省中医药研究院（江苏省中西结合医院） 杨桂云,女性不孕症的发生是由综合性的、多方面的因素所造成的。在人类生殖活动过程中凡因各种原因破坏了受孕的某个环节都能影响受孕过程的进行而导致不孕症的发生。,内分泌因素(功能性不孕) 输卵管因素 免疫因素 子宫和宫颈因素 子宫内膜异位症因素 (解剖、卵巢功能、免疫、 腹腔内环境） 其它因素（生活、精神、环境和职业),不孕原因,因各种原因影响了下丘脑垂体卵巢轴的正常功能，继而导致卵巢功能的失调是女性不孕症的一个重要因素。,下丘脑垂体卵巢轴功能异常 ： * 卵的发育及排卵功能障碍， （卵泡发育不成熟，无排卵、小卵泡排卵） * 子宫内膜发育不良， （子宫内膜菲薄或发育不同步） * 黄体功能不全（LPD）等。,临床常见病症： * 促性腺激素分泌不足性性腺功能减退、 卵巢 功能早衰， * 高泌乳素血症， * 多囊卵巢综合征（PCOS）， * 卵巢无反应性综合征， * 卵泡未破裂黄素化综合征(LUFS)。,中医中药对治疗因卵巢功能失调所导致的不孕症具有明显的优势和临床疗效，而采用中药人工周期疗法（简称调周法）又是中医治疗此类不孕的重要手段。 妇科要旨·种子曰：“种子之法，即在于调经之中。”通过调周，使患者建立起正常月经周期的同时亦为受孕创造了条件。,一、中药人工周期疗法的定义及其应用,下丘脑 垂体 卵巢 子宫 肾 天癸 冲任 胞宫 肾 ：肾气盛天癸成熟冲任二脉作用于胞宫 “月事以时下，故有子”的正常生殖生 理功能。 天癸：来源于“肾”，并在“肾气盛”的基础上 发展、成熟。 冲任：具储存、输布、调节经血以保证月经和 孕育的正常。 胞宫：行经和孕育胎儿的具有脏与腑双重功能 的器官。,12,中药人工周期疗法(调周法) 是在中医学关于“肾藏精”、“肾主生殖”和女子血海盈亏有期，且生殖有赖于肾气天癸冲任胞宫之间的平衡这一理论基础上，吸收现代医学卵巢周期性变化及对子宫的影响而创立的周期性、序贯式、周而复始的用药方法。,根据中医学的月经周期不同时期肾气和气血的变化，结合西医学的女子性腺轴中卵泡发育的不同阶段，采取以补肾为根本，以调理气血为主，并给予周期性用药。,中医学认为，肾为先天之本，主生殖，主藏精，女子生殖生理的全过程是以“肾”为中心，只有当肾气旺盛，气血充沛，任通冲盛，月事如期，两精相搏，方能成孕。月经周期的四期的转化即是肾中阴阳气血转化的结果。,1、经后期（卵泡期、增殖期）： 约为月经周期的第414天。 西医学认为：此期是卵泡逐渐发育及子宫内膜修复、增生的时期，由于雌激素水平的逐步升高，促使子宫内膜增生、变厚，为排卵作好准备。,中医学认为：此期为“阴长期”。 经后“血海空虚”，此时胞宫应是在肾气的作用下行使“脏”的功能，“藏精气而不泻” ，使精血充盛、气血和调，为真机期打下良好的物质基础。,本期治疗： 应以养阴、调气血为主，补肝肾之阴精，调脾胃之气血，促使肾阴增长、脾胃气血和调，使脾（胃）肾更好地发挥其功能。 常用方药： 生熟地、山茱萸、女贞子、墨旱莲、 赤白芍、全当归、川 芎、丹 参、 山 药、菟丝子、川续断、乌药等。,2、真机期（排卵前期及排卵期）： 约为月经周期的第14天左右。 西医学认为：此期子宫内膜受雌激素的 不断刺激而日渐增厚，同时卵泡发育成熟，并在垂体促性腺激素作用下卵泡破 裂排卵。,中医学认为：此期为“重阴必阳”期。 是由阴转阳阶段，即肾之阴精发展 到一定程度而由阴转化为阳的时期。,本期治疗： 应因势利导，以温阳通络、行气活血为主，促使由阴转阳，以利卵子顺利排出。 常用方药： 黄芪、当归、川芎、丹参、川牛膝、 红花、皂角刺、桂枝、乌药、 吴茱萸、路路通、菟丝子等。,3、 经前期（黄体期、分泌期）： 从排卵后到行经前（约为月经周期的第1528天）。 西医学认为：此期是排卵后由于卵巢黄体的形成，子宫内膜在增生的基础上受雌、孕激素的影响出现分泌现象，内膜继续增厚，腺体继续变长、弯曲，为胚胎着床作好准备。,中医学认为：此期为“阳长期”。 是由阴入阳阶段，即在肾阴充盛的基础上通过转化为阳而发挥出阳的功能。,本期治疗： 应以阴阳平补、气血双调为主，使肾的阴阳在基本平衡的基础上又得气血和调的支持，从而发挥作用。 常用方药： 黄芪、熟地、枸杞子、山药、当归、 川芎、红花、赤白芍、乌药、醋柴胡、 菟丝子、紫河车、仙灵脾等。,4、 行经期：行经意味着本次月经周期 的过去，而新的月经周期的开始。 西医学认为：此期是由于排出的卵子未受精，黄体萎缩，雌、孕激素水平随之下降而使子宫内膜得不到性激素的支持发生坏死、剥脱，则月经来潮。,中医学认为：此期为“重阳必阴”期。 即肾的阳气增长到一定程度而转化为阴的阶段，也是血海满盈后在阳气的推动下而“泻”的结果。此期胞宫的功能有似于“腑”，表现为“泻而不藏”。,本期治疗： 应本着通因通用，因势利导的原则，以行气、活血、调经为主，使经血通畅，旧血去而新血生。 常用方药： 当归、川芎、丹参、桃仁、红花、 泽兰、川牛膝、炒五灵脂、乌药、 木香、肉桂等。,二、补肾中药的临床和药理 研 究概况,中医学认为，“肾主生殖”。现代中西医结合临床研究发现，由卵巢功能失调引起的不孕症患者经中医辨证多属于肾虚范畴。,中医在运用调周治疗女性不孕症临床研究方面积累了一定经验，近年来对中医药治疗不孕症的作用机理也进行了初步探讨，并提供了可靠的科学数据。这为进一步确立中医药在治疗女性不孕症中的地位奠定了基础。, 中药调周疗法：经后期滋肾养阴有 助于卵泡的发育成熟，为排卵作好 准备；排卵前及排卵期重用活血化 瘀通络以促进肾中阴阳转化，有利 于卵子的排出；经前期温补肾阳能 增强黄体功能；行经期活血调经， 可加快黄体萎缩及子宫内膜的剝 脱。, 中医补肾药具有类似内分泌 激素样作用，而不是代替激素 的作用。通过补肾，能改善下 丘脑垂体卵巢轴的调节功 能。,温阳补肾中药(菟丝子、巴戟天、肉苁蓉、仙茅、淫羊藿) 可增强大鼠下丘脑垂体卵巢轴促黄体功能，增强垂体及卵巢的反应性（可能是通过激素受体功能的调节），从而使下丘脑垂体卵巢轴的调节功能得以改善。中药补肾的主要意义在于改善机体内的调节机制，通过机体内在功能而起积极的治疗作用。（江西中医学院）,观察补肾方对雄激素致无排卵小鼠垂体及卵巢的作用。结果：补肾药有明显类雌激素样作用，可提高雌激素水平，使子宫、卵巢增重，而且作用水平在下丘脑。（上海医科大学附属妇产科医院）, 中医药独具“整体调整、双相调节” 之功效。补肾治疗对女性性腺轴功 能具有双相调节作用，卵巢激素水 平偏低或偏高者经补肾治疗后都能 相应上升或下降并使之趋向正常水 平。, 补肾中药可以促进卵泡发育，在 补肾的基础上加活血药能改善患 者的循环与微循环，增加卵巢血 流量，从而诱发成熟卵泡排卵， 提高排卵率；并能促进黄体的发 育，增强黄体功能。活血补肾法 又优于单纯补肾法。,用补肾调经汤（仙灵脾、巴戟肉、菟丝子、女贞子、当归、肉苁蓉、枸杞子、川断）与克罗米酚促排卵进行了比较。 结果：补肾调经汤的排卵率为66.67%，略高于克罗米酚（61.54%），并有较好的治疗月经失调、改善全身症状，进行整体调整的作用。（北京中日友好医院）,用补经合剂（覆盆子、菟丝子、枸杞子、肉苁蓉、当归、熟地、党参、黄芪等）给幼年雌性大鼠灌服。结果：能显著增加大鼠子宫及卵巢重量，提高血清E2、P含量，增加阴道上皮角化细胞，增加卵巢卵泡数、黄体数及卵泡直径。说明是通过调节性腺轴功能、促进卵泡发育和排卵而达到调经的目的。 （成都中医药大学附院）, 补肾活血对受精及早期胚胎发育 具有促进作用。 观察补肾方（左归丸）对小鼠早期胚胎发育的影响。结果：该方对小鼠早期胚胎发育有促进作用 。（山西中医研究院）,将促排卵汤（活血化瘀补肾）给生育期雌性小鼠灌胃后发现可促使小鼠胚泡数量增加，间接反映该方可能有促进卵泡发育、增加排卵数量及卵的受精数目、增强小鼠的生殖机能的作用 （首都医学院）,三、运用中医调周法治疗 不孕症的临床研究,按照中医调周理论，采用补肾活血汤（自拟经验方）为基本方，并按月经周期的不同时期及症状特点略事加减，治疗因排卵功能障碍及黄体功能不全所致的不孕症患者120例（排卵障碍者58例、黄体功能不全者92例），并以克罗米酚（CC）治疗30例作为对照。,补肾活血汤组成： 菟丝子10g 紫河车10g 当归10g 川 芎 6g 山 药15g 白芍15g 生 地10g 柴 胡 6g,加减运用： 经后期加山茱萸、熟地；排卵期加川牛膝、桂枝、红花；经前期加鹿角胶、仙灵脾；经期去紫河车、山药，加川牛膝、炒五灵脂、泽兰、乌药。 经前乳房胀痛者于经前酌加丹皮、丹参、青皮；伴有痛经者于经前及经期再酌加制乳没、制葛根、玄胡索。,治疗结果： 表1 . 两组临床症状、体征治愈情况比较,表2 . 两组治疗后不同疗程的妊娠情况比较 例(),四、中医补肾活血汤方治疗 不孕症的作用机理研究,目前对中医药治疗女性不孕症的作用机理尚缺乏深入细致的研究，特别是对中医药在人类生殖活动中受孕的初期阶段即受精及早期胚胎发育阶段所起的作用更是知之甚少。,为进一步探讨中药治疗不孕症的作用机理，我们在临床疗效的基础上又采用了血清药理学及细胞、胚胎培养的实验方法，就补肾活血汤方对小鼠体外受精及早期胚胎发育过程的影响进行了研究。,1、实验方法 实验动物 新西兰成年母兔，体重2.9kg；昆明种小鼠，雄性8-10周龄、体重30-50g，雌性4-5周龄、体重20-22g。 制备药物血清 将补肾活血汤浸膏按成人给药量的5倍量每日分2次给成年母兔灌服数天后，经心脏采血，并分离成含有补肾活血汤的药物血清，-20保存备用。再以该兔灌药前所采血清作为正常对照血清。,采集小鼠精、卵及早期胚胎 用孕马血清(PMSG)、绒毛膜促性腺激素(hCG)给雌鼠行促超排卵刺激后，hCG注射14h处死、从输卵管采取未受精卵；注射hCG当晚与雄鼠合笼交配，于hCG注射38h左右处死、从输卵管收集2细胞期胚胎。处死雄鼠从副睾管采精，并孵育1-1.5h使获能。,实验分组 空白组：含基础培养液（体外受精用MEM 0.3%BSA，早期胚胎培养用M16）； 模型组：培养液中含2浓度子宫内膜异位症不孕患者腹腔液； 正常血清组：培养液中含2浓度患者腹腔液及10浓度兔灌药前血清； 药物血清组：培养液中含2浓度患者腹腔液及10浓度兔灌药后血清。,细胞、胚胎的培养与观察 实验采用微滴培养法(50g/滴)，在37、5CO2、95空气的条件下培养120h，在倒置显微镜下动态观察卵子受精及早期胚胎发育情况。,将采集的小鼠卵细胞与调整浓度（1.0-1.5）102/l后的获能精子悬液分别置各实验组培养液中混合培养，以24h后卵裂为2细胞以上的数目计算其体外受精率；将采集的小鼠2细胞期胚胎分别置各实验组中培养，并每隔24h观察一次，分别计算其早期胚胎各期发育率。,表3 . 不同浓度腹腔液添加组的体外受精率,表4. 不同浓度腹腔液添加组的体内2细胞期胚胎的体外发育率,各实验组的体外受精率,表5 各实验组体外受精卵的发育情况个(),表6 各实验组体内2细胞期胚胎的早期发育情况个(),五、总结与体会, 中医调周疗法的理论基础 中医学认为，肾为先天之本，主生殖，主藏精。素问·奇病论曰：“胞脉者，系于肾