胎儿超声结构异常的遗传学诊断课件

胎儿超声结构异常的遗传学诊断,产前诊断中心 沈学萍,2,常见合并染色体异常的超声结构畸形,常见合并染色体异常 的胎儿超声异常种类,3,胎儿心脏结构畸形,6-19的胎儿存在心脏结构异常，心脏畸形是引起新 生儿死亡的最大原因，居人类先天性缺陷首位 经胎儿超声诊断为先心的患儿，染色体异常率高达43.2%,胎儿心脏结构畸形,常见的合并染色体异常的心脏缺陷 心内膜垫缺损 法洛氏四联症 左室流出道梗阻 右室流出道梗阻 圆锥动脉干缺损 复杂心脏畸形,胎儿中枢神经系统畸形,胎儿中枢神经系统超声检查指南（2011）指出，经长期追踪随访，统计中枢神经系统异常的发生率高达1% 胎儿中枢神经系统的发育从胚胎第5周开始贯穿整个妊娠期，期间由于遗传或环境因素的影响均可能引起畸形的发生,6,胎儿中枢神经系统畸形,常见的合并染色体异常胎儿中枢神经系统异常指征有 前脑无裂畸形 无脑回畸形 胼胝体发育不全或缺失 Dandy-Walker畸形 脑积水 脑膨出 多小脑回畸形等,7,胎儿骨骼系统畸形,在胎儿畸形中，骨骼系统异常及肢体畸形发生率约为1/500 肢体畸形在新生儿中的发生率约为 6/10000 胎儿骨骼/肢体异常多合并其他部位的异常，大量的研究表明：畸形部位的数量同染色体异常有较大的相关性,8,胎儿骨骼系统畸形,常见的合并染色体异常胎儿骨骼系统异常指征有 长骨发育不全 软骨发育不全 致死性骨发育不全 手部发育不良 足部发育不良 脊柱畸形等,9,胎儿泌尿生殖系统畸形,胎儿泌尿生殖系统畸形是胎儿常见畸形中发生率较高的一种，其发生率为0.15%-0.4% 研究报道，胎儿泌尿生殖系统结构畸形中检测出致病性染色体异常为7.4%-10%。单独泌尿系统畸形的染色体异常率为6.1%，合并其他系统畸形时染色体异常率为8.0%,10,胎儿泌尿系统畸形,常见的合并染色体异常胎儿泌尿系统异常指征有 肾积水或肾盂扩张 多囊性肾发育不良 肾缺如 肾囊肿 婴儿肾 异位肾等,11,羊水量过多或过少被认为是胎尿产生与胎儿吞咽羊水失去平衡所引 起的。影响胎儿吞咽能力的疾患，包括染色体、中枢神经系统、泌尿系统、唇腭裂、先天愚型等畸形。 羊水量异常为胎儿染色体异常的重要指征,羊水量异常,12,软指标为非特异性声像图表现，大部分存在于正常胎儿，但在染色体异常的胎儿中发生率较高。 临床上发现的一些超声软指标，在胎儿中的发生率为，一般为非特异性，可以一过性存在，但在染色体异常的胎儿中发生率较正常胎儿常见，是一种结构改变，不是病理性指标，只是提示染色体异常风险性增加。,超声软指标异常,13,常见的软指标异常有 侧脑室增宽 NT增厚 NB缺失 脉络丛囊肿 心室强光点 肠道强回声 单脐动脉 肾盂扩张等,超声软指标异常,14,为什么要关注产前超声结构异常？ 结构异常儿与染色体异常有一定的相关性，并且超声检出的畸 形数目越多, 胎儿染色体异常的发生机率也越高。 如何给产前超声结构异常胎儿临床建议？ 对于不明原因的、与染色体异常相关较大的超声结构异常， 建议患者选择产前诊断，以确定该畸形是否由染色体异常导 致的。 产前超声结构异常胎儿为什么要做临床遗传学诊断？ 超声结构异常儿的遗传学诊断可明确该畸形的染色体异常类 型，可准确评估异常的来源，决定本次妊娠的弃留，为再次妊 娠提供理论依据。,正确关注胎儿产前超声结构异常,胎儿的产前遗传学诊断 检测方法有哪些？,常见的遗传学诊断技术,17,习惯上又叫做基因芯片/DNA微阵列/染色体芯片，是通过固定在基质上 的高密度DNA探针、利用DNA碱基互补配对原理来检测染色体上的互补序 列，从而达到基因组水平检测的一种技术。,染色体微阵列分析技术（CMA）,如何送检？,检测时间：3周 价格：￥4160元,19,美国妇产协会ACOG 2013版指南,20,2014 CMA专家共识,结构畸形胎儿CMA检测结果汇总,病例一,病例基本情况： 孕妇信息：林*，26Y，德清钟管人，发现胎儿畸形，18W无创产前筛查提示18-三体高风险。现停经23W， 平时月经规律，周期30天，平素体健 。否认X射线、化学物质接触史，夫妻双方家族无精神病、血友病、畸形儿、先天愚型儿史。既往无药物过敏史。,影像学诊断结果： 2016-12-31我院B超提示： 1. 胎儿心脏畸形：左房左室明显小于右房右室，室间隔缺损，大动脉转位可能； 2. 胎儿体重估测明显低于第十百分位合并胎儿脐动脉舒张期波形反向-考虑FGR,胎儿羊水染色体核型分析,胎儿多出一条mar染色体 mar的来源？,4号染色体重复详图,18号染色体重复详图,结果解释： Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析显示该病例在染色体4p16.3p15.2 区发生24.7MB重复，内含 94个OMIM基因，经DECIPHER、Pubmed、OMIM等数据库查询，该区域的重复会出现语言发育迟缓、精神迟滞、特殊面容、骨骼肌肉异常等畸形；在染色体18p11.32q11.2区发生20.5MB重复，内含56个OMIM基因，该区域的重复会出现智力障碍、发育延迟、行为困难、心血管畸形等。 建议父母双方进行染色体核型分析,芯片结果： arrhg19 4p16.3p15.2(68,345-24,794,797)x3, 18p11.32q11.2(136,227-20,662,866)x3,胎儿羊水CMA检测,母亲核型,父亲核型,46,XX,46,XY,t(4;18),遗传咨询：该胎儿异常染色体来源于父亲，为易位型18三体综合征。其中，衍生的18号染色体由4号和18号染色体重组而成。因此，该胎儿是一例Wolf-Hirschhorn综合征合并Edward综合征。,双亲染色体核型分析,Wolf-Hirschhom Syndrome,Wolf-Hirschhom Syndrome(WHS综合征)： 又称希腊头盔综合征，为4号染色体短臂p16.3片段部分缺失，发病率为1/50000 该综合征以特殊面容（希腊头盔面容）、生长发育迟缓为主要特征，同时伴有先天性心脏病、智力低下、肌张力减退、癫痫、骨骼畸形等,病例二,病例基本情况： 孕妇信息：周*，31y， 湖州菱湖人，发现胎儿异常（胎儿颅内改变），停经24+5W， 平时月经规律，周期30天，平素体健 。否认X射线，化学物质接触史，夫妻双方家族无精神病、血友病、畸形儿、先天愚型儿史。既往无药物过敏史。,影像学诊断结果： 2016-2-3浙北医馆B超提示 胎儿小脑蚓部未显示，后颅窝池前后径增宽 2016-2-3我院MRI 提示 胎儿双侧侧脑室后角稍饱满，左侧最宽处约10.8MM，右侧最宽处约10.5MM，后颅窝池增宽，最宽处约11.3MM，第四脑室呈囊状增宽，与扩大的后颅窝池相连，脑桥及延髓稍受压向前轻度移位，小脑天幕轻度抬高，小脑上蚓部可见，小脑下蚓部未见确切显示。,结果解释： Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析显示该病例在染色体6p25.3p25.2 区发生1.2MB片段缺失，内含FOXC1等2 个OMIM基因。经DECIPHER、OMIM、Pubmed等数据库查询，有文献报道，包含FOXC1基因的6p25.3片段的缺失与小脑、后颅窝畸形相关，包括小脑蚓部发育不全，小脑延髓池扩大和Dandy-Walker 畸形。 双亲验证均正常，该胎儿异常染色体为新发突变。,芯片结果： arrhg19 6p25.3p25.2(1,479,372-2,693,737)x1,胎儿羊水CMA检测,病例三,病例基本情况： 孕妇信息：桂*，26岁，孕2产1，第一胎出生后因喂养困难、肌张力低下，半岁时在上海复旦大学附属儿科医院就诊，患儿基因芯片检测结果提示染色体15q11.2-q13缺失，诊断为PWS综合征，2岁时死亡。 此次妊娠孕20周，B超显示胎儿未见异常。,5号染色体缺失详图,检测结果: arrhg19 5p15.33(113,576-457,213)x1 结果解释：Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析显示该病例在染色体5p15.33 区发生344KB 片段缺失，内含 4 个OMIM基因。经DECIPHER、OMIM、PUBMED等数据库查询，为临床意义不明确。,胎儿羊水CMA检测,检测结果: arrhg19 5p15.33(113,576-457,540)x1 结果解释： Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析显示该病例在染色体5p15.33区域发生344 Kb 片段缺失，内含4个OMIM基因。经DECIPHER、OMIM、PubMed等数据库查询，为临床意义不明确。 胎儿异常染色体遗传自母亲。,母亲5号染色体缺失详图,父亲CMA未见异常,双亲CMA验证,病例四,病例基本情况： 孕妇姓名：佘*，26y，湖州人，发现胎儿异常（胎儿双侧侧脑室扩张），停经26+5W， 平时月经规律，周期30天，平素体健 。否认X射线，化学物质接触史，夫妻双方家族无精神病、血友病、畸形儿、先天愚型儿史。既往无药物过敏史。,影像学诊断结果： 2016-6-30我院B超提示： 胎儿发育异常：草霉头可能，左侧侧脑室轻度增宽，外生殖器特征不典型 2016-7-19我院MRI 提示： 胎儿头颅额部比枕部稍窄，胎儿双侧侧脑室稍增宽。,9号染色体重复详图,7号染色体缺失详图,结果解释：Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析显示该病例在染色体7q35q36.3 区发生14.9MB片段缺失，内含TPK1、CNTNAP2等59个OMIM基因；在染色体9p24.3p21.1发生32.8MB片段重复，内含DOCK8、SMARCA2等89个OMIM基因。经Pubmed、OMIM等数据库查询，7q35q36.3片段缺失与前脑无裂畸形、小头畸形、异常面容、严重智力障碍、癫痫、身材矮小、阴茎阴囊移位、尺骨缺如相关。9p24.3p21.1片段重复与中枢神经系统与骨骼系统发育不良、精神运动发育迟滞相关。 建议父母双方进行染色体核型分析,芯片结果： arrhg19 7q35q36.3(144,159,462-159,119,707)x1, 9p24.3p21.1(208,454-33,016,066)x3,胎儿脐血CMA检测,46,XX,46,XY,t(7;9),遗传咨询：该胎儿异常染色体来源于父亲。理论上，该母亲再次妊娠，后代出现完全正常胚胎的概率是1/18，与母亲同样为携带者的概率是1/18，其余8/9胚胎则为不同类型的染色体缺失或重复等不平衡异常，会出现早期流产、畸形、死胎、死产等妊娠结局。同时，也为下次妊娠进行植入前诊断/产前诊断提供了遗传学依据。,双亲染色体核型分析,2019/4/20,THANKS,谢谢聆听,