药物代谢动力学_14课件

复习提问：,概念： 受体、受体的特异性、作用于受体的药物的分类、受体的调节 构效关系、最小有效量、极量、效能、半数有效量、半数致死量,第三节 药物代谢动力学P16,Aabsorption吸收 Ddistribution分布 Mmetabolism代谢 Eexcretion排泄,ADME系统,吸收 分布 代谢 排泄,生物转化,消除,药物转运,第一节 药物的跨膜转运,生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。,脂溶性大、极性小的药物较易通过。,一、被动转运,是指由高浓度一侧向低浓度一侧的跨膜转运，又称梯度转运或“下山”转运。 大多数药物的转运方式属于被动转运。 特点：（1）顺浓度差转运 （2）不耗能 （3）不需要载体（易化扩散除外） （4）无饱和限速及竞争性抑制现象,（一）简单扩散 （二）易化扩散 （三）滤过,（一）简单扩散,又称脂溶性扩散，脂溶性药物可溶于细胞膜的脂质而透过细胞膜。 扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还及药物的性质有关。,影响跨膜转运的药物的理化性质：,分子量 溶解性 解离度 离子障：大多数药物都呈弱酸性或弱碱性，在溶液中以非解离型（分子型）和解离型（离子型）两种形式存在。通常只有非解离的部分才能以简单扩散方式通过生物膜，而解离部分被限制在膜的一侧。,解离度 PKa以及所在溶液的pH 弱酸性药物在酸性溶液中主要以非解离型存在，脂溶性大，易跨膜转运； 反之， ？,分子量小、脂溶性大、极性小的药物易于通过生物膜。,（二）易化扩散,又称载体转运，指一些不溶于脂质而与机体生理代谢有关的物质如葡萄糖、氨基酸等借助细胞膜上的某些特异性载体转运。 特点：不耗能 顺浓度差 载体具有高度特异性 有饱和限速性和竞争抑制现象,（三）滤过,又称水溶性扩散，指直径小于膜孔的水溶性小分子物质借助膜两侧的流体静压和渗透压差等外力，通过膜孔的转运。,二、主动转运,药物借助细胞膜上的特殊载体，从低浓度一侧向高浓度一侧的跨膜转运。 特点：逆浓度差转运 耗能 需要特异性载体 有饱和限速和竞争抑制现象,三、膜动转运,大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运，包括胞饮、胞吐。,第二节 药物的体内过程及其影响因素,一、吸收 药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。 静脉给药无吸收过程。,（一）口服给药,临床最常用的给药方式，安全，方便。 胃液成酸性，有利于弱酸性药物的吸收。 吸收主要部位：小肠,（二）舌下给药,可经舌下静脉迅速吸收，无首过消除现象。 舌下吸收面积小，但血流丰富。 例：硝酸甘油舌下含服治疗心绞痛。,（三）直肠给药,可避开一般的胃肠道反应，但不能完全避免首过消除（直肠上中下静脉）。 吸收不如口服给药，但适用于昏迷、呕吐患者，由于不宜口服给药的儿童。 例：栓剂。,（四）注射给药,肌内注射：吸收较快，无首关消除，药量较准。 皮下注射：吸收均匀而慢，吸收率可调。 静脉注射：药物直接进入血液，无吸收过程，起效最快。,（五）吸入给药,经肺泡吸收，肺泡吸收面积大，血流丰富，肺泡壁较薄，易通过毛细血管内皮进入血液循环，故吸收也较快。 例：糖皮质激素、异丙肾上腺素气雾剂治疗支气管哮喘。,（六）经皮给药,脂溶性较高的药物可通过完整的皮肤角质层被吸收，水溶性药物吸收较差，加入透皮剂如氮酮，吸收速度会加快。,影响药物吸收的因素,（1）药物的理化性质 药物酸碱性、分子大小、脂溶性等。 （2）首过消除 例如：硝酸甘油、吗啡 （3）吸收环境,首过消除：某些药物经口服通过胃肠粘膜和肝脏时，部分被代谢灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低的现象。,二、分布,药物吸收后随血液循环转运到机体各组织器官的过程。,影响药物分布的因素： （一）药物与血浆蛋白结合,特点： 可逆性 分子量变大、暂时失活 非特异性 饱和性及竞争性 （华法林、保泰松）,（二）药物的理化性质和体液pH值,细胞内pH（7.0）略低于细胞外（7.4），弱酸性药物在细胞外解离多，细胞内解离少，不易从胞外进入胞内，这也是有些抗菌药不能杀灭细胞内致病菌的原因。 如弱酸性药物苯巴比妥中毒时，可碱化血液和尿液，加速其排泄。 酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄,（三）器官血流量,血流量大的器官：心、肝、脑、肺、肾 血流量小的器官：肌肉、皮肤、脂肪 药物的再分布：eg.硫喷妥钠,（四）组织亲和力,药物对某些组织有特殊的亲和力，使药物在该组织中的浓度明显增高。 例：碘 1万倍，I131用于甲亢； 氯喹 700倍，阿米巴肝病。,（五）特殊屏障,1.血脑屏障（BBB）：血液与脑组织、血液与脑脊液之间的屏障。 这些膜的细胞间联结比较紧密，且比一般的毛细血管多一层胶质细胞，因此使药物不易穿透而形成保护大脑的生理屏障。 分子量小、解离度低、脂溶性高的可通过被动转运进入脑组织。 如磺胺嘧啶是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药。,2.胎盘屏障：是由胎盘将母体血液与胎儿血液隔开的屏障，它的穿透性和一般生物膜无明显区别，应注意某些药物进入胎儿循环可能引起中毒或致畸的危险。 3.眼屏障,三、药物的代谢,药物的代谢是指药物在体内发生化学结构的变化，也称药物的生物转化或转化。 肝脏是药物代谢的主要器官。,药物代谢后其生物活性可有三种变化： 灭活：由活性药物转化为无活性的代谢物； 活化：由无活性或活性低的药物转化为有活性或活性强的药物； 由无毒或毒性小的转化为毒性代谢物。 代谢过程并不等于解毒过程。 最终目的：促使药物排除体外。,药物代谢方式,相反应：药物 代谢产物 相反应： 药物或代谢物 结合型药物,氧化、还原、水解,结 合,葡萄糖醛酸、硫酸 某些氨基酸,（活性消失或降低，水溶性增加易于排出）,药物代谢的酶,微粒体酶 细胞色素P450（CYP） 特点： 1.选择性低 2.个体差异大 3.活性和数量有限 4.酶活性易受药物的影响而表现出增强或减弱 非微粒体酶 单胺氧化酶（MAO）、乙酰胆碱酯酶（AchE）,肝药酶的诱导与抑制,包括药物在内的许多化学物质都可改变药酶的活性，影响药物转化的速度，改变药物的消除速率和作用强度。,药酶诱导剂：凡能使肝药酶活性增强或合成加速的药物。 例：苯巴比妥+华法林,加速药物自身及其他药物的代谢，降低药效,药酶抑制剂：凡能使肝药酶活性降低或合成减少的药物。 例：氯霉素+苯妥英钠,延缓药物自身及其他药物的代谢，增强药效,四、排泄,药物及其代谢物通过排泄器官排出体外的过程。,肾小球滤过,肾小管分泌,肾小管重吸收,经肾排泄（主要途径）,改变尿液pH，酸化或碱化尿液可影响药物的重吸收和排泄速度。 肾小管分泌排泄，有机酸和有机碱转运系统。 肾功能不全，减少剂量或延长给药间隔时间,经胆汁排泄,一些药物及其代谢物可经肝脏通过胆汁排泄进入十二指肠，再由粪便排出体外。 肝肠循环：有些随胆汁到达小肠后可在肠道内被重吸收入血的过程。 如：洋地黄毒苷、地高辛、地西泮等。,结果：药物作用时间延长，半衰期较长,经乳汁排泄,有些药物可从乳汁排泄而对乳儿产生不良反应。例：硫脲类药物甲硫氧嘧啶可经乳汁排泄抑制乳儿的甲状腺功能。 经其他途经排泄 如呼吸道、唾液、胃肠道等。,经肺排泄,某些挥发性药物的主要排泄途径。 如吸入性麻醉药，饮酒等。,第三节 药动学基本原理及参数,一、药动学基本概念 （一）药时曲线 ：以时间作用横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线,也称为时量曲线。,AUC,吸收分布 过程,t1,最小有效量：能够使机体产生药物效应的最小剂量。 最小中毒量：能够使机体发生中毒的最小剂量。 AUC：药时曲线下面积，一次服药后某段时间内的药物吸收总量。,生物利用度(F) 药物吸收进入血液循环的程度和速度。 通常用吸收百分率表示，即给药量与吸收进入体循环的药量的比值。 绝对生物利用度=口服制剂AUC/静注制剂AUC×100% 相对生物利用度=受试制剂AUC/参比制剂AUC×100%,（二）药物消除动力学类型,药物消除：指生物转化和排泄的统称。 一级动力学消除（恒比消除）： 单位时间内消除恒定比例的药物。 大多数药物的消除方式 特点：t1/2恒定，与剂量或浓度无关。 单位时间内药物消除量随时间而下降。,零级动力学消除（恒量消除）：单位时间内消除恒定数量的药物。 例：苯妥英钠、华法林、乙醇等。 特点：t1/2不恒定，剂量，t1/2可延长。 单位时间内药物消除量恒定。,半衰期（half life，t1/2）,定义：指血浆中药物浓度下降一半所需的时间,用t1/2表示。 计算公式：t1/2=0.693/k k为消除速率常数,（3）预测药物达到Css的时间：连续恒速给药45个t1/2 （4）预测药物从体内基本消除（95%）的时间：45个t1/2,3. 临床指导意义： （1）确定给药的间隔时间：最好等于或接近药物的t1/2 （2）确定药物分类的依据：短效、中效、长效,稳态血药浓度（Css）,连续恒速恒量给药后，当给药速度等于消除速度时，血药浓度将维持在一个基本稳定的水平。 每隔一个t1/2等量给药一次，经5个t1/2血浆药物浓度基本达到稳态。,给药方式与到达稳态浓度时间的关系,坪浓度Css特点,1.坪浓度的高低与每日给药总量成正比。每日总量加倍，坪浓度加倍；每日总量相等，坪浓度相等。小儿只规定每日用量。 2.坪浓度的波动范围与每次给药量成正比。每日总量相等时，分服次数越多，每次用量越少，锯齿形曲线波动小。服用有效量和中毒量相近的药物时，分多次服用较妥。 3. 每隔一个t1/2等量给药一次，经4-5个t1/2，血浆药物浓度基本达到稳态。 4. 首剂加倍，迅速达到坪浓度。适用于危重患者。,