解热镇痛抗炎药_23课件

第十八章 解热镇痛抗炎药,概述 解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs）是一类具有解热、镇痛、大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）。按化学结构分为：水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类、其他有机酸类。 阿司匹林是本类药物的代表。,NSAIDs共同的作用机制是抑制环氧酶（前列腺素合成酶，cyclooxygenase，COX）（能使PG合成酶活性中心的丝氨酸乙酰化而失活），干扰体内前列腺素（PG）的生物合成（图18-1）。COX有COX-1和COX-2两种同工酶。COX-1（促进生理性PG合成）为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠粘膜、调节血小板聚集、调节外周血管阻力和调,节肾血流量分布有关。COX-2（促进合成病理性PG）为诱导型，各种损伤因子和细胞因子可诱导其表达，参与发热、疼痛、炎症等病理过程。NSAIDs对COX-2的抑制作用为其治疗作用的物质基础，对COX-1的作用则成为其不良反应的原因。,图18-1 自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图,一、基本药理作用 1解热作用 特点：使发热者的体温降至正常，对体温正常者几无影响（与氯丙嗉不同） 作用机制： 注意：不要见热就退、滥用 合理用药 1）高热（39） 持续低热 2）和缓一些 3）配合物理降温 4）同时对因治疗,解热作用机制,2镇痛作用 中等强度 特点：仅缓解慢性钝痛（如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等），对严重创伤性剧痛及内脏绞痛无效 无成瘾性 机制：作用部位主要在外周 抑制炎症局部PG的合成,镇痛作用机制,3抗炎、抗风湿作用 用于风湿性和类风湿性关节炎 控制症状疗效肯定，但不能根治，也不能阻止病程的发展及并发症的发生 机制：抑制炎症局部PG的合成,抗炎作用机制,二、常用药物 一）水杨酸类 主要有： 阿司匹林、水杨酸钠等。水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用。,阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸） 药动学特点 1口服小剂量（1g以下）阿司匹林时，其消除按一级动力学进行，半衰期约23h。当用量1g时，其消除方式变为零级动力学，半衰期延长至1530h，如剂量再增大，可出现水杨酸中毒。因而长期大量应用治疗风湿性及类风湿性关节炎时，最好进行血药浓度监测，据此以确定给药剂量及间隔时间。,2阿司匹林为弱酸性药物，当应用过量时，可采用碱化尿液的方式加速其排泄，降低其血药浓度。,作用和应用 1解热、镇痛 较强 感冒发热、慢性钝痛（常与其他解热镇痛药组成复方） 2抗炎、抗风湿 较强 急性风湿热、类风湿性关节炎（首选），最好用至最大耐受量 3抑制血小板聚集 小剂量 预防血栓形成（脑栓塞、心肌梗死、术后）,抑制血小板聚集机制,阿司匹林的作用与剂量、组织敏感性有关，血小板中前列腺素合成酶对阿司匹林的敏感性比动脉壁中的高，阿司匹林抑制前者所需浓度仅为抑制后者的1/10。临床试验表明，小剂量（40-80mg）时可使TXA2的生成，即可最大限度地抑制血小板聚集，防止血栓形成，但对PGI2的生成无影响；而大剂量（300mg）阿司匹林则可抑制血管壁上的PG合成酶， 使PGI2的生成 ，这样反而又可促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。,4其它 胆道蛔虫 早期胆道蛔虫病 儿科用于皮肤粘膜淋巴结综合征（川崎病）的治疗 流行病学研究结果表明，长期规律性服用阿司匹林降低结肠癌风险；阿司匹林可预防阿尔茨海默病的发生并与用药量有关。,不良反应 1胃肠道反应 最常见，上腹不适、恶心、 呕吐、溃疡、胃出血（无痛性） 溃疡病禁用 2凝血障碍 Vitk防治 严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏及血友病患者禁用。术前一W停用。,一般剂量 抑制血小板聚集 大剂量（5g/d）或长用 抑制凝血酶原形成,3过敏反应 以荨麻疹和哮喘最常见。肾上腺素对“阿司匹林哮喘”治疗无效，用糖皮质激素雾化吸入效果好。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用。 4水杨酸反应 剂量过大（5g/d）所致的头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力和听力减退等症状，称为水杨酸反应。严重者可出现过度呼吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。严重中毒者应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。,5瑞夷综合征（Reyes syndrome） 病毒性感染伴有发热的儿童和青少年，服用阿司匹林后有发生严重肝损害和脑病。少见，但可致死，病毒感染患儿不宜用阿司匹林，可用对乙酰氨基酚代替。,双水杨酯（salsalate，水杨酰水杨酸） 口服后不溶于胃酸，但溶于小肠液中，并在肠道中分解出两分子水杨酸而起治疗作用。本品抗炎镇痛作用类似阿司匹林，但不具有抑制血小板聚集的作用。可用于缓解各类疼痛，包括头痛、牙痛及神经痛等中等度疼痛，对各类急、慢性关节炎和软组织风湿具有一定的疗效。对胃肠刺激较阿司匹林小。,二）苯胺类 对乙酰氨基酚（acetaminophen，醋氨酚、扑热息痛） 对乙酰氨基酚是非那西丁在体内的活性代谢产物，两者均有较强的解热镇痛作用。但是它们的抗炎抗风湿作用很弱，无临床实用价值。非那西丁不良反应大，已不再单独使用，仅作为复方制剂的一种成分。,体内过程 口服易吸收，0.51h达最大血药浓度。在常用临床剂量下，绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸或硫酸结合为无活性代谢物，从尿中排出，t1/2为24h。较高剂量时，上述催化结合反应的代谢酶饱和后，药物经肝微粒体混合功能氧化酶代谢为对乙酰苯醌亚胺。对乙酰苯醌亚胺是一个有毒的代谢中间体，可与谷胱甘肽结合而解毒（图18-2）。长期用药或过量中毒，体,内谷胱甘肽被耗竭时，此毒性中间体以共价键形式与肝、肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合，引起肝细胞、肾小管细胞坏死。,图 18-2,作用和应用 解热镇痛作用较强，与阿司匹林相当。抗炎抗风湿作用很弱，无临床使用价值。 用于感冒发热、头痛、神经痛、肌肉痛及对阿司匹林不能耐受或过敏的患者 是小儿退热的首选药。,不良反应 治疗量不良反应少。偶见皮疹、粒细胞缺乏、贫血、药热等过敏反应。长期大剂量服用可能造成肾毒性，如慢性肾炎和肾乳头坏死。过量（成人1015g）中毒可致肝坏死。,三）吡唑酮类 氨基比林 可引起致命性粒细胞缺乏症，已不再单独使用，仅用于某些复方制剂。,保泰松（phenylbutazone） 抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用弱。较大剂量可减少肾小管对尿酸盐的重吸收，促进尿酸的排泄，故对急性痛风有效。临床主要用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。不良反应多（胃肠反应，水钠潴留，过敏反应，偶甲状腺肿及粘液性水肿，偶肝肾损害）且严重，已少用。,羟基保泰松（oxyphenbutazone） 由保泰松在体内经肝药酶代谢在苯环上羟化后形成。 除无排尿酸作用外，其他作用、用途似保泰松，不良反应也与保泰松基本相同，但胃肠刺激症状较轻。,四）其他有机酸类 吲哚美辛（indomethacin，消炎痛） 为人工合成的吲哚衍生物。 最强的PG合成酶抑制药之一。除抑制PG合成酶外，亦可抑制磷脂酶A和磷脂酶C。具有强的解热镇痛、消炎抗风湿作用。因不良反应多（发生率30%50%，约20%必须停药），临床主要用于其他药不能耐受或疗效不显著的风湿性及类风湿性关节炎、关节强直性脊椎炎、骨关节炎。对癌性发热及其他不易控制的发热,常能见效。不良反应有胃肠道反应（食欲减退、恶心、腹痛、诱发或加重溃疡，严重者发生出血和穿孔）、中枢神经系统反应（25%50%有前额头痛、眩晕，偶有精神失常）、造血系统反应（粒细胞减少、血小板减少、再障等）、过敏反应（常见皮疹，严重者可诱发哮喘等，也可引起“阿司匹林哮喘”）。,布洛芬（brufen，异丁苯丙酸） 是苯丙酸的衍生物。口服吸收完全，12h达峰浓度，血浆蛋白结合率大于99%，可缓慢进入滑膜腔。主要经肝代谢，代谢物由尿液排泄，t1/2为2h。 具有较强的解热、镇痛及抗炎作用，其效力近似阿司匹林。主要用于风湿性和类风湿性关节炎；也可用于解热镇痛。其特点是胃肠反应较轻，患者易耐受。 布洛芬缓释胶囊芬必得 常用于镇痛,萘普生（naproxen，甲氧萘丙酸） 口服吸收迅速且完全，血浆蛋白结合率大于99%，t1/2为14h。具有解热、镇痛（分别是阿司匹林的22倍、7倍）和抗炎作用。主要用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊柱炎和各种类型风湿性肌腱炎。对各种疾病引起的疼痛和发热也有良好缓解作用。其显著特点是毒性低，胃肠道和神经系统的不良反应明显少于阿司匹林和吲哚美辛，但仍多于布洛芬。长期服用可能增加心血管病风险。对阿司匹林过敏者禁用。,氟比洛芬（flurbiprofen） 口服吸收良好，t1/2约6h。抗炎作用强而毒性低（吲哚美辛）。患者耐受性较好，久用罕见诱发消化道溃疡，对阿司匹林无效或不能耐受者可选用本药。氟比洛芬滴眼液可用于眼科手术后的炎症反应、人工晶体植入术后的黄斑囊样水肿。 本类药物还包括酮洛芬、吡洛芬、舒洛芬等。,甲芬那酸（meffnamic acid，甲灭酸）、氯芬那酸（chlorfenamic acid，氯灭酸）、双氯芬酸（diclofenac sodium，双氯灭痛） 均为邻氨苯甲酸（芬那酸）的衍生物，抑制前列腺素合成而具有解热、镇痛、抗炎作用，抗炎作用以双氯芬酸最强，比吲哚美辛强22.5倍，比阿司匹林强2650倍。本类药主要用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎等的治疗。不良反应以甲芬那酸最多（阿司匹林），,氯芬那酸较少，双氯芬酸更少，主要为胃肠道反应。偶可引起溶血性贫血、骨髓抑制和暂时性肝、肾功能异常，连续用药一般1W。,吡罗昔康（piroxicam，炎痛喜康 ） 为烯醇酸类衍生物。为强效、长效解热镇痛抗炎药。本品还可抑制软骨中的粘多糖酶和胶原酶活性，减轻了软骨的破坏，减轻炎症反应。 临床主要用于风湿性、类风湿性关节炎，对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经也有一定疗效，其疗效与阿司匹林、吲哚美辛及萘普生相似，而不良反应少，患者耐受好。其特点是半衰期长（ 3645h），用量小。1/日（20mg）即可。,美洛昔康（meloxicam） 对COX-2的选择性抑制作用比COX-1高10倍。血浆蛋白结合率99%，t1/2为20h，每日1次给药。其适应证与吡罗昔康相同。在较低治疗量时胃肠道不良反应少，剂量过大或长期服用可致消化道出血、溃疡，应予注意。,氯诺昔康（lornoxicam，劳诺昔康） 与美洛昔康相似，对COX-2具有高度选择性抑制作用和很强的镇痛抗炎作用，但解热作用弱。 本品镇痛作用强大，用于缓解术后疼痛，剧烈坐骨神经痛及强直性脊柱炎的慢性疼痛，其疗效与吗啡、曲马朵相当，这是由于本品可激活中枢性镇痛系统，诱导体内强啡肽和-内啡肽的释放而产生强大镇痛效应，可替代或辅助,阿片类药物用于中度至剧烈疼痛时的镇痛，且不产生镇静、呼吸抑制和依赖性等阿片类药物的不良反应。也可替代其他非甾体类抗炎药用于关节炎的治疗。,塞来昔布（celecoxib） 具有解热、镇痛、抗炎作用。抑制COX-2的作用较COX-1高375倍，是选择性的COX-2抑制药。在治疗剂量时对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。口服易吸收，血浆蛋白结合率高，3h达峰浓度，t1/2为11h，主要经肝药酶代谢，随尿和粪便排泄。用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、,痛经。胃肠反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性甾体抗炎药低。对有血栓形成倾向的病人需慎用，磺胺类过敏的患者禁用。,尼美舒利（nimesulide） 是一种新型非甾体抗炎药。具有解热、镇痛和抗炎作用，对COX-2的选择性抑制作